左涛课题组揭示肠道噬菌体移植可缓解炎症性肠病间发性肠道炎症

近日，我院左涛研究员和高翔主任医师团队合作在Gut（IF=23.0）在线发表题为“Fecal phageome transplantation alleviates intermittent intestinal inflammation in IBD and the timing of transplantation matters: a preclinical proof-of-concept study in mice”（点击文末阅读原文查看）的研究论文。

克罗恩病（CD）为一种间歇性发作的炎症性肠病（IBD），肠道微生态紊乱与克罗恩病发病息息相关。团队之前发表在Nature Communications（IF=14.7）上的研究发现克罗恩病患者肠道噬菌体显著丢失，并意外发现：相比于疾病发作期，疾病缓解期的噬菌体与细菌的生态关系扭曲更为严重。这一发现提示，炎症性肠病病人的内镜或组织学缓解，并不能完全代表病情的真正缓解，因为肠道微生态（尤其是“噬菌体”）并未获得真正有效的缓解。这一意外发现促使左涛课题组创新性提出假说，对炎症性肠病进行肠道噬菌体移植（尤其是于缓解期干预）可能治疗疾病。为了验证这一概念，团队设计并进行了实验。实验结果支持了这一假设：在疾病缓解期通过肠道噬菌体移植可治疗炎症性肠病，并且其疗效优于在发作期进行干预。

肠道噬菌体群作为肠道微生物生态系统的核心调控者，在炎症性肠病（IBD）的发生、发展及治疗应答中扮演着至关重要的角色。左涛研究员长期专注于研究肠道微生态“暗物质”噬菌体群的组成及其在肠道炎症和治疗中的作用。其前期研究：

（1）发现IBD病人（包括CD和UC）的肠道噬菌体显著紊乱，相关研究成果发表于Nature Communications（IF=14.7）、Gut（2019, IF=23.0）、Cell Host & Microbe(IF=20.6)等期刊上；

（2）发现肠道微生态移植（FMT）可重置肠道噬菌体并与炎症改善相关，发表于Gut（2024&2018, IF=23.0）。

基于上述重要研究，左涛研究员受邀以主通讯作者在Nature Reviews Microbiology（IF=69.2）、Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology（IF=45.9）、Lancet Gastroenterol Hepatol（IF=30.9）、Nature Reviews Bioengineering（IF=26.8）等期刊上发表综述或述评，重点阐述肠道噬菌体在疾病治疗中的作用，并率先在国际上提出肠道噬菌体移植（Faecal phageome transplantation, FPT）治疗疾病的可行性。本研究是对其提出的FPT治疗方案的概念验证和机理初探。

炎症性肠病（IBD）是一种以肠道炎症的间歇性发作和缓解为特征的慢性疾病，难以治愈。肠道微生态移植（FMT）在治疗IBD的疗效有限，并伴有引发不良事件的潜在风险。因此，对FMT的进一步的优化对于提升IBD的治疗效果至关重要。肠道噬菌体移植（FPT）能够通过感染并消灭特定细菌来调节肠道细菌群落的结构和功能，进而对宿主产生影响，但对于通过FPT治疗IBD的效果和机制，我们仍然知之甚少。

这项研究首次揭示了在疾病缓解期接受FPT（FPT-r）的小鼠，对反复的促炎性葡聚糖硫酸钠（DSS）刺激显示出显著的抵抗力。通过评估肠道炎症标志物和体重变化，研究人员进一步确认了FPT-r干预能够显著减轻肠道炎症。与此相反，在疾病发作期接受FPT（FPT-f）的组别中，不仅肠道炎症和体重下降没有得到缓解，甚至出现了恶化，这暗示在疾病活动期进行噬菌体移植可能诱发更为剧烈的炎症反应。总体而言，这些结果表明，在缓解期进行FPT干预对于治疗IBD相关的炎症是有效的，而在发作期进行的干预则效果不佳。

实验设计及体重变化示意图（图源自Gut）

机制上，鉴于噬菌体是细菌的天然捕食者，团队认为FPT可能通过重塑噬菌体移植后的肠道菌群结构，从而发挥了对肠道炎症的保护效果。值得关注的是，FPT-r干预特别促进了Lachnospiraceae和Muribaculaceae家族中有益细菌成员的相对丰度。相比之下，发作期进行的FPT（FPT-f）和对照组干预却导致细菌群多样性随着时间的推移显著降低。这些发现强调了FPT-r干预可以有利地重新配置有益的肠道细菌群，使其能够持久抵抗反复的炎症刺激。

最后，研究人员发现，FPT对肠道噬菌体群的影响与对细菌群的观察结果相似。在缓解期（FPT-r）干预后，引发了Lactobacillus prophages的显著增加，并伴随着Lactobacillaceae和Lachnospiraceae的显著增殖。与FPT-f和对照组相比，FPT-r对细菌群的影响更为显著，而且促使细菌群的组成更接近健康状态。这些结果表明，FPT-r干预在调节肠道微生物群方面具有重要作用，有助于恢复和维持肠道健康。

肠道菌群变化示意图（图源自Gut）

综上所述，本研究首次揭示了肠道噬菌体移植（FPT）对治疗炎症性肠病（IBD）具有潜在疗效，且治疗效果与移植时机密切相关，只有在IBD的缓解期进行FPT是实现治疗效果的关键。这一发现需要在临床环境中进行更深入的验证和探索。鉴于肠道噬菌体在调节肠道细菌群落和宿主生理中扮演的关键角色，左涛团队认为FPT不仅为IBD治疗开辟了新的治疗途径，而且有可能会改变未来基于微生物组的治疗模式。目前，团队正开展噬菌体治疗IBD的多中心临床研究。

该研究已获得国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广州市重点研发计划等项目资助。我院左涛研究员为该论文的通讯作者，我院博士生李能能为本论文的第一作者。

专家简介

左涛 研究员

中山大学胃肠病学研究所副所长，中山大学人体微生态与慢病教育部重点实验室副主任，中山大学实验动物中心副主任，中山大学“百人计划”中青年杰出人才。

获得美国消化道疾病学会(AGA)“青年研究奖”、香港中文大学研究计划fellowship、欧洲克罗恩病与结肠炎委员会（ECCO）青年委员、国际微生物病毒协会（ISVM）会员、美国微生物学会（ASM）会员、中国人体健康科技促进会肠道微生态与菌群移植专业委员会常务委员、广东省精准医学应用学会微生态医学分会委员、广东省精准医学应用学会长青智库工作委员会委员。

以通讯或第一作者发IF>10的文章24篇，包括Cell Host & Microbe (2) 、Lancet Gastroenterology & Hepatology (1)、Lancet Microbe (1)、Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology (2)、Nature Reviews Microbiology (1)、Nature Reviews Bioengineering (1)、Gut (5)、Gastroenterology (4)、Microbiome (2)、Nature Communications (2)、eBioMedicine (1) 、Gut Microbes (1)、Journal of Medical Virology (1)等，以参与作者在Nature Genetics等杂志发表文章10余篇。

责任编辑：刘山青

初审：戴希安

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稿件来源：中山六院