聚焦转移性三阳性乳腺癌治疗挑战，见证治疗方案的演变与发展前景

HER2+乳腺癌中，TPBC以其独特的生物学特性和治疗响应成为研究和治疗新焦点。

人类表皮生长因子受体2阳性（HER2+）乳腺癌约占所有恶性乳腺肿瘤的20%至25%，其中约一半的HER2+乳腺癌同时为激素受体阳性（HR+）[1]，包括雌激素受体阳性（ER+）及孕激素阳性（PgR+），定义为三阳性乳腺癌（TPBC）[2,3]。TPBC展现出独特的生物学特征，例如通常对内分泌治疗表现出更好的反应，而对化疗的敏感性则相对较低，这意味着针对该亚型的治疗策略应充分考虑其独特的分子机制和临床特征[4]。HER2和HR之间的复杂相互作用被认为是导致该亚型耐药性的关键因素，这也为使用内分泌治疗提供了良好前景。

近期，Cancer Treatment Reviews杂志发表了一篇重要综述[5]，系统回顾了HER2+乳腺癌特别是TPBC的生物学差异，并强调HR信号通路在诊断、治疗以及预测预后中的重要性，进一步支持基于个体生物标志物的个性化治疗策略。本文特此整理关键信息，供读者参考。

影响ET疗效：HR与HER2通路的交互作用与干扰

HER2通路与HR之间的相互作用被广泛认为是影响内分泌治疗（ET）和抗HER2药物耐药性的关键因素[6]。HER对ER信号通路具有双重影响，既能调节ER的经典信号通路，也可影响非经典信号通路（见图1）。这种调节过程主要通过释放ER抑制因子（如ERβ）来实现，进而影响下游转录因子的数量和功能。此外，HER还直接影响ER的浓度[7,8]。基于这些机制，HER2信号通路可能克服内分泌治疗的阻断，预临床模型显示抗HER2药物能够逆转ET耐药性[9]。同样，ER通过G蛋白相互作用直接或间接激活HER2，影响多个下游HER2介导因子，并直接下调HER2表达[7,9,10]。

图1 ER与HER2信号通路的双向串扰及克服治疗耐药的策略

HER2+/HR+乳腺癌的内在亚型

过去二十年中，乳腺癌的基因组分析揭示了具有特定预测和预后意义的不同分子亚型。基于50基因特征（PAM50）的分类识别出四种乳腺癌亚型：Luminal A（LumA）型、Luminal B（LumB）型、HER2富集型（HER2-E）和基底样型（BL）[11]。传统上，HER2+乳腺癌根据激素受体的免疫组化（IHC）表达被分类为LumB和HER2-E型。然而，分子分类与IHC定义之间的差异表明，TPBC在LumB和HER2-E之间呈现连续谱分布，这一分布无法仅通过IHC概括[12,13]。

HER2-E肿瘤约占HER2+乳腺癌的50%至60%，而当考虑HR状态时，HER2-E型几乎占所有HR-/HER2+肿瘤的80%以及TPBC的30%[2,14,15]。ER和PgR表达对HER2+乳腺癌的预后有显著影响，其中HER2+/ER+/PgR-和HER2+/ER-/PgR+乳腺癌在所有疾病阶段均预后较差[3,4]。此外，ER和PgR的相对表达影响PAM50的分布，相较于HER2+/ER+/PgR-及HER2+/ER-/PgR+肿瘤，TPBC中的HER2-E亚型频率较低（分别为36%、57%和75%）[3]。最后，HR的表达影响HER2+乳腺癌的转录组特征，且表达HR的HER2+肿瘤中磷酸化HER2和磷酸化EGFR的水平较低，表明其HER2信号转导受限[16]。因此，尽管这些肿瘤在临床上被视为HER2+，但其肿瘤细胞对ERBB2（HER2）的依赖性降低。

对于转移性TPBC，我们该怎么做？

一、优化内分泌治疗使用策略

通常，HER2+转移性乳腺癌（mBC）的首选一线治疗方案并未因HR状态而有所不同。一线治疗中，化疗联合双重抗HER2药物的方案被认为是HER2+mBC的首选，无论其HR状态如何。对于TPBC，无化疗方案仅在特定情况下推荐使用ET，例如在不能接受化疗的合并症患者中。

一些关键临床试验表明，HER2+mBC无论HR状态如何均获益于类似的治疗效果，表明HR可能并不是抗HER2靶向药物疗效的独立预测指标（见表1）。尽管如此，HR在确定HER2通路靶向药物的生物学耐药性方面的临床前和临床证据众多。在诱导化疗后的一线维持治疗中，联合内分泌治疗与抗HER2治疗相比单独使用抗HER2药物显著改善预后。因此，通常建议对HER2+/HR+乳腺癌在诱导化疗后进行内分泌治疗[17]。

表1 HER2+mBC试验中患者HR状态的亚组分析

早期研究中，内分泌治疗与单一抗HER2药物联用效果不甚理想，主要在后线治疗中进行了探索。随着双重HER2靶向治疗方案的应用，临床增添了许多更有说服力的数据。总的来说，ET与抗HER2药物联合使用在维持治疗中带来了显著益处。然而，无化疗方案的使用仍存在争议，主要源于良性临床风险背景下的临床证据有限。

二、靶向PI3K/AKT/mTOR通路

在约30%至40%的HER2+乳腺癌中，PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路发生改变，这一信号通路的失调被认为是抗HER2药物耐药性的驱动因素[2,16]。因此，靶向该通路的药物在HER2+mBC中进行了临床研究。现有研究表明，PIK3CA抑制剂在HER2+mBC患者中显示出较好的疗效，特别是在HER2治疗耐药患者中，联合治疗的临床获益率（CBR）较高[18]。同时，mTOR抑制剂的疗效同样支持在特定基因背景下的联合治疗策略。

此外，PIK3CA基因改变已被证明可以预测PIK3CA抑制剂在HR阳性mBC中的疗效，同时PIK3CAMUT被视为内分泌治疗耐药的生物标志物。在LumA肿瘤中，PIK3CAMUT的富集程度高于LumB、HER2-E和BL肿瘤。有研究表明，PIK3CAMUT状态在不同PAM50亚型中对PAM抑制剂的活性预测存在差异，可能使显示PIK3CAMUT的HER2+/HR-mBC受益。因此，需要额外生物标志物来优化靶向PAM通路药物在HER2+mBC中的应用。

三、CDK4/6抑制剂在转移性HER2+乳腺癌中的应用

细胞周期失调是导致抗HER2治疗耐药的重要因素，前临床模型表明，抑制这一通路可逆转对抗HER2药物的获得性耐药[52]。因此，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）在HER2+mBC中进行了广泛研究，CDK4/6抑制剂联合抗HER2治疗展现了改善无进展生存期（PFS）的潜力，特别是在HR+患者中。尽管对总生存期（OS）的影响尚不明确，但这些发现为CDK4/6i在一线治疗中的应用提供了科学依据，并推动了进一步研究，以探索其在不同患者亚群中的疗效和最佳治疗策略。

转移性HER2+/HR阳性乳腺癌的基因组分析与临床可操作性

目前，针对HER2+mBC的多组学工具也正在探索中。HER2DX检测结合了临床和分子因素，包括Luminal分型和HER2扩增基因的表达，在早期HER2+乳腺癌中显示出良好的预后和预测价值。在转移性乳腺癌的治疗中，基于分子标志物如ERBB2 mRNA水平和HER2扩增特征的评估，相较于传统的IHC和HR表达水平，能更有效地预测患者对T-DM1治疗的反应。RNA测序显示，高ERBB2 mRNA水平的肿瘤更可能对治疗产生长期响应。此外，HR的表达影响肿瘤的基因表达谱，亦有可能在指导靶向治疗中发挥作用。在HER2+乳腺癌中，特定的分子亚型，如Luminal亚型，对CDK4/6i显示出更高的获益，而其他亚型如HER2-E和BL对这些治疗的反应有限。这些发现强调了在制定个体化治疗方案时，考虑肿瘤分子特征的重要性，以实现更精准的治疗并优化患者预后。

转移性HER2+/HR阳性乳腺癌中的ADC药物

抗体药物偶联物（ADC）显著改善了晚期HER2+mBC的预后。在晚期疾病中，ADC尚未尝试与ET联合应用。研究表明，对于HER2+/HR+乳腺癌，ET与抗HER2治疗联合使用无论是在无化疗的情况下还是作为维持治疗都能改善治疗效果。然而，目前的临床试验尚未探索ADC与ET在转移性设置中的联合使用，这引发了关于ADC与ET联合使用是否能带来额外益处的疑问。

有研究报告了ET与ADC联合使用的安全性。从生物学角度来看，ET可能通过诱导癌细胞周期停滞而降低细胞毒性药物的药效[20,21]。然而，ET对化疗的潜在不利影响尚未得到证实。此外，化疗引起的肿瘤缩小可能并不反映HER2+mBC的可靠终点。实际上，后者的客观缓解率（ORR）低于HER2+/HR-乳腺癌，但由于其内在生物学特性，长期预后更好[22]。

完全缓解（CR）率与长期缓解相关，甚至可能为不可切除肿瘤提供治愈机会。然而，目前尚无数据确认使用HER2靶向ADC所获得的CR是否在HR-肿瘤中更为常见，也不清楚HR状态是否与早期进展的差异有关，这可能与HR信号通路驱动的交叉耐药机制有关。因此，进一步测试ADC与ET联合使用的合理性显得尤为重要，无论是作为联合治疗方案，还是在临床试验设计中包括维持治疗与抗HER2单克隆抗体相结合。这一策略对于高效的ADC尤其相关，因为它们可能预示着延长治疗时间。

· 总结与展望 ·

总体而言，在HER2+乳腺癌中，TPBC表现出独特的生物学特征，对内分泌药物反应良好，但对化疗的敏感性有限，且总体预后较好。HER2与HR之间的相互作用是导致TPBC特异性治疗的关键因素。加强靶向HER2治疗、ET或两者均涉及的信号通路的前期和维持治疗方案，可能进一步改善临床结果。在这一背景下，基因组学和多组学工具可以进一步剖析HER2+肿瘤的生物学特性，以实现治疗的个性化，包括使用新型靶向药物、无化疗方案及可能的抗体药物偶联物。最后，需要进一步研究以确立反映肿瘤生物学特征的生物标志物，从而以生物标志物驱动的方式开展治疗方案，超越单一的HER2+肿瘤治疗模式。

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