Nat Commun丨毛颖团队通过胶质瘤蛋白质组学新分型揭示核苷酸代谢新靶点

胶质瘤是一种高度异质性且预后不良的中枢神经系统恶性肿瘤。过去20年来，胶质瘤组学研究迅速发展，进入“后基因组时代”。然而，越来越多的研究表明，仅依赖基因组或转录组信息难以全面揭示肿瘤的发生发展的全貌机制。蛋白质作为执行生物学功能的重要大分子，也几乎是所有药物的作用靶点，因此蛋白质组学研究越发受到重视。

2024年11月19日， 复旦大学附属华山医院毛颖/花玮/杨辉教授团队在Nature Communications上发表了题为Proteomic profiling of gliomas unveils immune and metabolism-driven subtypes with implications for anti-nucleotide metabolism therapy的研究论文。这项研究通过大规模高通量蛋白质组学分析，首次从蛋白质层面揭示了脑胶质瘤的两个全新亚型—免疫亚型（S-Im）和神经-代谢亚型（S-Mn），并探索了核苷酸代谢通路在胶质瘤治疗中的关键作用。

团队对343例肿瘤样本和53例脑组织样本进行了基于DIA/SWATH技术的定量蛋白质组学分析。样本在病理学专家的指导下进行严格取样，利用压力循环技术 （PCT） 提取样本肽段并进行高通量蛋白组分析；结合分子特征和临床数据，团队提出了两个具有明确生物学特征和预后差异的胶质瘤亚型：1.免疫亚型 （S-Im） ：以免疫和炎症相关蛋白的高表达为特征，患者预后较差；2.神经-代谢亚型 （S-Mn） 富含代谢酶和神经递质相关蛋白，患者生存率相对较好。这一分型得到了其他蛋白质组学数据库的验证，并且在预后评估中显著优于传统方法。

图一：基于PCT样本处理的高通量蛋白质组学

进一步的生物信息学分析表明，核苷酸代谢通路变化显著，其中18种相关蛋白与患者预后密切相关。研究发现，二氢嘧啶脱氢酶 (DPYD) 和胸腺嘧啶磷酸化酶 (TYMP) 是核苷酸代谢重编程相关的潜在预后生物标志物，其高表达与预后不良密切相关。在小鼠实验中，抑制这两种酶能显著抑制肿瘤生长并延长荷瘤小鼠的生存期，提示核苷酸代谢不仅可作为胶质瘤预后不良的潜在标志物，也为S-Mn亚型治疗提供了潜在的药物靶点。

本研究充分展示了蛋白质组学在脑胶质瘤分型、预后评估以及靶向治疗中的重要价值，揭示了神经-代谢机制在胶质瘤微环境中的重要作用，并明确了核苷酸代谢重编程在胶质瘤临床诊治中的应用潜力。

复旦大学附属华山医院毛颖教授、花玮教授、华山医院/脑科学转化研究院杨辉研究员为本文通讯作者，华山医院博士生张金森，吕莹莹，刘茶宪，西湖大学助理研究员孙瑞为共同第一作者。该研究得到了西湖大学郭天南研究员团队、复旦大学基础医学院病理学系刘颖教授、复旦大学生物医学研究院叶丹教授和南京医科大学汪秀星教授大力支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54352-5

制版人：十一

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