Nature：刷新了传统认知！蔡欣童/刘长亮等揭示多巴胺快速波动既不调控运动、也不编码奖赏

来源：BioArt

多巴胺（DA）一直以来都是最为热门的神经调质。一方面，DA在运动控制中不可或缺，一旦DA神经元大量死亡，人就会难以控制自身的运动，患上著名的帕金森氏病（第二大神经退行性疾病）。另一方面，DA还与奖赏、成瘾、学习等高度相关。我们脑内的DA水平时刻处于动态调节中， 然而，这种波动究竟是DA编码的方式还是仅仅是脑活动的副产物却一直存在争议。

近日，哈佛医学院Pascal Kaeser团队在Nature上发表了文章Dopamine dynamics are dispensable for movement but promote reward responses，系统研究了脑内多巴胺（DA）快速波动与生理功能的因果关系。研究表明：DA的存在对于运动和学习必不可少，但DA的快速波动似乎并不重要【1】。

与大部分的神经递质一样，DA主要是通过囊泡释放的，而囊泡的释放往往需要动作电位来介导。DA神经元有两种放电模式：在没有外界刺激的情况下，大部分DA神经元就能够以0.2–10 Hz的频率自发产生动作电位。这种放电活动有极强的随机性，即在任意时刻总有少量神经元在放电和释放DA，这在宏观上维持了脑内DA的水平，被称为电紧张性释放（tonic release）。而有外界输入的时候，大量DA神经元会被同步激活，在其末梢快速释放DA，形成瞬时的DA水平增高，称为相位释放（phasic release）【2】。

由于相位释放比较容易观测到而且看起来更像是某种“事件”，这天然地引发了更多的关注。大量研究表明DA的波动与运动，奖赏学习等高度相关【3-6】。然而相关性并不代存在表因果关系。要研究该问题，需要某种方法将DA水平和DA波动进行拆分。然而，由于二者均与放电活动高度相关且互相影响，之前的努力均收效甚微。为规避该问题，研究人员将干预目标锁定在了DA囊泡释放机器上。DA的囊泡释放高度依赖其轴突上的活跃区（active zone）【7】，当把活跃区的两个关键蛋白RIM1和RIM2敲除后， DA囊泡仍然能够维持一定的释放活动但却对动作电位彻底失去了响应。此时动物脑内维持了相当的DA水平，其DA神经元的电活动也未受影响，但DA的波动却几乎完全消失。

由于DA的相位释放往往被认为能够门控运动的发起【3,4】，作者首先聚焦在运动能力的评价上。结果却发现虽然阻断DA受体可以使动物彻底丧失运动能力，消除DA波动却对动物的运动速度，距离，协调性和运动学习方面没有产生任何影响。临床上一线抗帕金森药是一种称为左旋多巴（L-DOPA）的药物，它是DA的前体，进入脑内后代谢成DA发挥药效。由于帕金森病人脑内的DA神经元大量死亡，难以有效代谢L-DOPA, 主流观点认为脑内其它单胺类神经元（如5-HT等）可能将L-DOPA代谢成DA进行释放，一定程度上恢复脑内DA信号传导和波动水平。作者对这种假说也进行了验证，结果表明L-DOPA可以造成了脑内DA水平的快速上升并迅速改善运动能力，但并未发现脑内产生任何形式的DA波动。这些证据表明对于运动而言，DA的存在非常重要，但DA的波动并非必需。这些证据清晰地表明DA的相位释放与运动发起之间并不存在因果关系。

DA的另一重要作用是在强化学习过程中编码了奖赏预测误差（Reward Prediction Error, RPE）。即DA的波动取决于预期与实际结果的误差。如结果好于预期则DA释放增强，相关神经网络的联系得到加强，如结果坏于预期，DA释放减弱，相关神经网络联系减弱【6】。神经系统在这种反复迭代的过程中进行重塑达最终在宏观尺度上达到趋利避害的效果。为验证DA波动在该过程中的角色，作者测试了敲除鼠的强化学习能力, 发现即使DA波动消失，没有产生反馈的奖赏误差，动物也仍然学会了测试范式。但进一步的研究也表明没有DA波动的鼠对奖赏的反应明显降低且缺乏实施动力。这些结果说明DA的波动参与了强化学习过程但并非不可或缺。

这篇文章的研究说明DA波动既不调控运动，也不编码奖赏信息。刷新了传统认知也引出了更多的问题。比如在动作电位依赖的DA释放被阻断后，紧张性释放和相位释放都消失了，DA是如何释放出来的？如果DA的波动编码的是行动的动力，那么奖赏信息又是如何编码的呢？小鼠为什么缺失了DA波动后学习能力没有受到影响？DA这一迷人的神经调质还有很多相关谜题待人揭开。

本文第一作者为蔡欣童博士（现哈佛医学院博后）和刘长亮博士（现西湖大学研究员）。该研究也得到了哈佛大学Naoshige Uchida组和北京大学的李毓龙组的帮助。

西湖大学刘长亮组致力于神经通讯原理，调质系统编码规则和新型药物发现技术的研究，长期招聘博后，科助和访问学生。详情请参见：

https://changliangliu-lab.com/

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08038-z

参考文献

1. Cai, X. et al. Dopamine dynamics are dispensable for movement but promote reward responses. Nature 1–9 (2024) doi:10.1038/s41586-024-08038-z.

2. Liu, C., Goel, P. & Kaeser, P. S. Spatial and temporal scales of dopamine transmission. Nat Rev Neurosci 22, 345–358 (2021).

3. Howe, M. W. & Dombeck, D. A. Rapid signalling in distinct dopaminergic axons during locomotion and reward. Nature 535, 505–510 (2016).

4. Silva, J. A. da, Tecuapetla, F., Paixão, V. & Costa, R. M. Dopamine neuron activity before action initiation gates and invigorates future movements. Nature 554, 244–248 (2018).

5. Tang, J. C. Y. et al. Dynamic behaviour restructuring mediates dopamine-dependent credit assignment. Nature 1–3 (2023) doi:10.1038/s41586-023-06941-5.

6. Schultz, W. Dopamine reward prediction-error signalling: a two-component response. Nat. Rev. Neurosci. 17, 183–195 (2016).

7. Liu, C., Kershberg, L., Wang, J., Schneeberger, S. & Kaeser, P. S. Dopamine Secretion Is Mediated by Sparse Active Zone-like Release Sites. Cell 172, 706-718.e15 (2018).

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