Cell Metab | 交感神经系统在肥胖引发的胰岛素抵抗中发挥关键作用

撰文 | Sure

肥胖通过引发胰岛素抵抗，成为2型糖尿病和代谢疾病的主要致病因素。与正常体重的人相比，超重和肥胖者患糖尿病的风险分别增加3倍和10倍以上【1】。胰岛素抵抗可以在过度营养的早期迅速发展，即使肥胖尚未显现，也可能导致葡萄糖不耐受、脂肪组织功能障碍和肝脏脂肪变性【2,3】。脂肪组织中的胰岛素抵抗表现为脂肪细胞肥大、脂解失控、脂肪生成能力下降，以及炎症和纤维化增加；肝脏中的胰岛素抵抗则导致不受抑制的肝糖生成，这是糖尿病患者空腹高血糖的主要原因。此外，肝脏胰岛素抵抗与代谢功能障碍相关的脂肪肝疾病（MAFLD） 相关，MAFLD在超过70%的2型糖尿病患者中存在，是导致肝纤维化和肝衰竭的主要因素。虽然传统观点认为肥胖通过破坏胰岛素信号通路引发胰岛素抵抗，但在肥胖的早期阶段，细胞信号传导通常保持正常，胰岛素却无法有效抑制脂解和肝糖生成，这表明单靠细胞信号的受损不足以解释整个机体的胰岛素抵抗。

有研究认为，交感神经系统（SNS） 活动增加，尤其是去甲肾上腺素（NE） 的作用，可能是导致肥胖相关胰岛素抵抗的关键机制【4-7】。NE通过肾上腺素能信号与胰岛素作用对抗，增加脂解和肝糖生成，而肥胖个体往往表现出NE抗性，导致脂肪组织对NE的反应减弱，这是长期交感神经过度激活的结果。此外，SNS还调控肾上腺激素和胰高血糖素的释放，这些激素与胰岛素相对抗，进一步加剧了肝糖生成和脂解。肥胖引发的高胰高血糖素症也是胰岛素抵抗的重要因素，主要源于胰腺α细胞功能障碍导致的胰高血糖素分泌增加。虽然SNS在肥胖引发的胰岛素抵抗中的具体机制仍不完全清楚，但越来越多的证据表明，SNS活动增加在肥胖相关代谢紊乱中发挥了重要作用。

近日，来自美国罗格斯罗伯特伍德约翰逊医学院的Christoph Buettner课题组在Cell Metabolism上发表了研究论文Overnutrition causes insulin resistance and metabolic disorder through increased sympathetic nervous system activity。 在本研究中，作者揭示了交感神经系统在肥胖引发的代谢紊乱中的核心作用，尤其是在脂肪组织功能障碍和胰岛素抵抗中的作用。

为了研究SNS在肥胖引发的胰岛素抵抗中的作用，作者首先利用短期高脂饮食饲喂小鼠，模拟了营养过量时的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗，并损害胰岛素抑制白色脂肪组织脂肪分解的能力；然后再通过条件性敲除外周组织中的酪氨酸羟化酶 （TH，合成NE的关键酶） 构建TH△per小鼠，只影响外周组织中的NE水平而不影响中枢神经系统。研究发现，TH△per小鼠的SNS活动反应受损，该模型能通过抑制SNS活动和肾上腺素能信号，有效改善高脂饮食引发的葡萄糖不耐受，并恢复了脂肪组织中的胰岛素作用，而不影响细胞水平的胰岛素信号。而在长期高脂饮食喂养下，TH△per小鼠仍表现出显著的代谢改善，特别是在葡萄糖耐受性和脂解抑制方面，即使它们的体重、食物摄入和体质堆积与野生型小鼠相似。这些改善主要归因于SNS活动和NE水平的降低，而不是胰岛素信号通路的变化。这进一步证实了交感神经系统在肥胖引发的代谢紊乱中发挥了重要作用，并且减少SNS活动可以有效改善代谢健康。此外，TH△per小鼠还通过减少SNS活动，显著改善了高脂饮食引起的肝脏和脂肪组织胰岛素抵抗，改善主要表现在胰岛素更好地抑制了肝脏的葡萄糖生成和脂肪组织的脂解，这表明交感神经系统过度激活是肥胖引发胰岛素抵抗的关键驱动因素。

接下来，作者进一步研究了SNS在肥胖引发的脂肪组织功能障碍和肝脏脂肪变性中的作用。在脂肪组织中，（1）TH△per小鼠在高脂饮食后，脂肪组织中的脂质生成相关酶 （如脂肪酸合酶、ATP柠檬酸裂解酶和乙酰辅酶A羧化酶） 的表达水平恢复，脂解标志物如激素敏感性脂肪酶 （HSL） 的磷酸化减少，这意味着脂解过度的情况得到了缓解；（2）脂肪细胞体积减小，脂肪细胞更小且数量增加，这表明THDper小鼠的脂肪组织增生能力 （adipogenesis） 得到了改善；（3）脂肪组织炎症减少，炎症细胞 （如巨噬细胞） 数量降低，炎症标志物和纤维化相关基因表达显著减少。在肝脏中，TH△per小鼠在高脂饮食喂养16周后，肝脏脂肪变性显著缓解，具体表现为：（1）肝脏脂质合成相关酶的磷酸化水平下降，表明其肝脏的脂质合成减少，防止了脂肪积累；（2）TH△per小鼠对脂肪酸运输蛋白 （CD36） 和甘油代谢相关蛋白 （GK、AQP3、AQP9） 的表达抑制作用较强，这表明其通过减少肝脏对脂肪酸和甘油的摄取来预防脂肪沉积；（3）肝脏中的炎症标志物和纤维化相关基因表达显著减少，表明SNS对肝脏炎症和纤维化的发展具有推动作用，减少SNS活动能够有效防止这些病理变化。

在肥胖和代谢紊乱的过程中， SNS长期处于过度激活状态，这会导致肾上腺素能抗性 （CA抗性） 的出现。CA抗性意味着脂肪组织对NE的正常生理反应逐渐减弱，影响脂肪代谢，进而导致代谢问题的加剧。CA抗性主要表现为脂肪组织对β肾上腺素能刺激的响应下降，cAMP信号传导减少，脂解能力受损。作者发现，长期高脂饮食导致的CA抗性是脂肪组织功能障碍和胰岛素抵抗的重要原因。交感神经系统的过度激活引发的肾上腺素能抗性导致脂解受损，脂肪组织无法正常响应交感神经信号。TH△per小鼠通过减少SNS的慢性刺激，避免了CA抗性，维持了脂解能力。

文章的最后，作者研究了SNS介导的脂解失控和肥胖引发胰岛素抵抗之间的关系。肥胖引发的胰岛素抵抗是2型糖尿病和代谢综合征的主要特征，而不受控制的脂解被认为是导致胰岛素抵抗的主要原因之一。因此，理解脂解在SNS引发的胰岛素抵抗中的作用至关重要。研究发现，通过抑制脂解可以显著改善SNS引发的代谢紊乱，并减少胰岛素抵抗。而脂肪组织特异性ATGL基因缺失 （AAKO） 小鼠在高脂饮食喂养后胰岛素抵抗显著减少，血浆非酯化脂肪酸水平降低，炎症标志物表达减少，肝脏甘油三酯含量也显著降低，这些结果表明脂解在高脂饮食诱导的胰岛素抵抗中发挥了重要作用。

总的来说，这项研究发现营养过剩诱导的胰岛素抵抗与细胞胰岛素信号无关，而是由于 SNS 活动增加所致，SNS活动升高会通过增加脂肪分解来驱动代谢性疾病，从而揭示了SNS在肥胖诱导的代谢紊乱中扮演的关键角色。这为开发治疗肥胖和代谢综合征的新策略提供了重要的理论支持和潜在的治疗方向。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.09.012

制版人：十一

参考文献

1. Must, A., Spadano, J., Coakley, E.H., Field, A.E., Colditz, G., and Dietz, W.H. (1999). The disease burden associated with overweight and obesity.JAMA282, 1523–1529.

2. Choe, S.S., Huh, J.Y., Hwang, I.J., Kim, J.I., and Kim, J.B. (2016). Adipose tissue remodeling: its role in energy metabolism and metabolic disorders.Front. Endocrinol.(Lausanne) 7, 30.

3. Crewe, C., An, Y.A., and Scherer, P.E. (2017). The ominous triad of adipose tissue dysfunction: inflammation, fibrosis, and impaired angiogenesis.J. Clin. Invest.127, 74–82.

4. Jones, P.P., Davy, K.P., Alexander, S., and Seals, D.R. (1997). Age-related increase in muscle sympathetic nerve activity is associated with abdominal adiposity.Am. J. Physiol.272, E976–E980.

5. Grassi, G., Dell’Oro, R., Quarti-Trevano, F., Scopelliti, F., Seravalle, G., Paleari, F., Gamba, P.L., and Mancia, G. (2005). Neuroadrenergic and reflex abnormalities in patients with metabolic syndrome.Diabetologia48, 1359–1365.

6. Wang, P., Loh, K.H., Wu, M., Morgan, D.A., Schneeberger, M., Yu, X., Chi, J., Kosse, C., Kim, D., Rahmouni, K., et al. (2020). A leptin-BDNF pathway regulating sympathetic innervation of adipose tissue.Nature583, 839–844.

7. Liu, K., Yang, L., Wang, G., Liu, J., Zhao, X., Wang, Y., Li, J., and Yang, J. (2021). Metabolic stress drives sympathetic neuropathy within the liver.Cell Metab. 33, 666–675.e4.

BioART战略合作伙伴

（*排名不分先后）

BioART友情合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

近期直播推荐