上海
特异性蛋白降解是真核生物中众多细胞功能的重要调节机制，也是目前极受关注的小分子药物研发的崭新方向。
2024年11月5日，美国华盛顿大学郑宁课题组与纽约大学Michele Pagano课题组合作，在Cell期刊上在线发表了文章Recognition of BACH1 Quaternary Structure Degrons by Two F-box Proteins under Oxidative Stress，揭示了由四级结构决定的蛋白降解信号及其调控机制。
通过研究促进降解同一个底物蛋白BACH1的两个不同的泛素连接酶，本文不仅发现了一类由四级结构决定的蛋白降解子 (degron)，而且揭示了在同一底物蛋白上的两个互不相容的四级结构降解子是如何被两个功能上互补的泛素连接酶识别的机制。该研究还揭示了天然小分子血红素和一氧化氮诱导转录抑制因子BACH1降解的分子机理。血红素使BACH1从DNA上解离，从而解除共抑制因子NCOR1对BACH1的屏蔽，使BACH1能被泛素连接酶FBXO22识别。令人惊奇的是，一个FBXO22特异性的结合BACH1二聚体的组装界面，而非单个亚基。这种结合还拥有高度选择性，BACH1的近亲BACH2也以双体形式存在，但不被FBXO22识别。另一种小分子一氧化氮诱导BACH1降解的机制与血红素完全不同。一氧化氮共价修饰BACH1并使其二聚体不稳定，妨碍FBXO22的结合。这时另一种泛素连接酶 FBXL17偏好这类不稳定的BACH1双体，并对其进行重构。BACH1二聚体被一对FBXL17从两侧剥离，形成两份FBXL17和BACH1单体的稳定复合物，促使BACH1泛素化和降解。这两种泛素连接酶识别同一种底物蛋白的不同形式来严格调控其降解。
本文不仅拓展了“蛋白降解信号degron”的概念，并为小分子降解剂的药物研发提供了新的策略。
底物蛋白中被泛素链接酶识别的降解信号称为“degron (降解子) ”。Degron是教科书《细胞分子生物学》 （第七版，Alberts et al., 2022） 中讲解的一个概念。过去对degron的认知包括蛋白质的一级序列 (1D) 、二级结构 (2D) 和三级结构 (3D) 。本研究将degron的概念扩展至蛋白质的四级结构 (4D)。泛素连接酶识别蛋白质复合物，而非单个蛋白，来促使底物蛋白泛素化并降解。本文会启发后续研究来找寻影藏在蛋白复合物高级结构中的降解信号以及它们的调节机制，帮助理解复杂的生命过程。
另外，小分子蛋白降解剂是制药界的一个爆炸性发展领域，目前有超过40项临床试验治疗各种癌症。这些在研药大多通过“分子胶”的工作机制来粘连住靶点蛋白和泛素连接酶使两者结合更紧密，来促进靶点蛋白降解。本文所揭示的血红素和一氧化氮诱导的蛋白质降解机制与“分子胶”不同，为小分子降解剂的研发开辟了新的路径。
曹诗云博士，Sheena Faye Garcia和石会刚博士为该论文的共同第一作者。郑宁教授与Michele Pagano教授为论文的共同通讯作者。两个课题组均受到霍华德休斯医学研究所的资助。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.012
制版人：十一
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