【Cell子刊】揭示非小细胞肺癌关键驱动力：北京大学黄昊团队发现USP7去泛素化激活KRAS

【导读】RAS致癌突变是肿瘤发生的关键驱动因素。泛素化调节RAS功能，包括激活、稳定性和定位。虽然几种E3连接酶调节RAS泛素化，但RAS去泛素化，仍然知之甚少。团队的研究表明，泛素特异性蛋白酶7（USP7）直接使KRAS去泛素化，使其稳定并促进非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的增殖。

2024年11月4日，北京大学深圳研究生院黄昊团队在期刊《Cell Reports》上发表了题为“USP7 deubiquitinates KRAS and promotes non-small cell lung cancer”的研究论文。研究结果表明，USP7是调节RAS稳定性的关键去泛素酶，靶向USP7是抵消NSCLC中KRAS抑制剂耐药的一种有前途的策略。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01268-3

关于非小细胞肺癌

01

非小细胞肺癌（NSCLC）是最普遍的肺癌类型，占肺癌的80%-85%，KRAS基因突变频繁。最近，化合物AMG510，也称为sotorasib（Lumakras，Amgen），已被批准用于治疗靶向KRAS-G12C突变体的NSCLC。然而，除了G12C突变外，在NSCLC患者中还发现了其他致癌KRAS突变，包括G12V（21%）、G12D（17%）和G12A（7%）。由于AMG510特异性靶向G12C突变，因此，其疗效可能会因耐药性的出现而受到影响。

在这项研究中，团队研究了USP7对KRAS去泛素化的分子机制，包括链键选择性、特异性去泛素化位点和参与结合的结构域。团队还探讨了USP7通过KRAS去泛素化，促进NSCLC肿瘤发生的作用。团队进一步评估了USP7抑制剂在细胞水平和小鼠模型中，治疗KRAS抑制剂耐药NSCLC的疗效。

图形摘要

USP7和KRAS在NSCLC患者中的过表达及其相关性

02

USP7和KRAS分别在46%（44/94）和76%（72/94）的NSCLC组织中高表达。肺癌组织中USP7和KRAS蛋白水平之间，存在显著的正相关（R=0.327，p=0.001），而这种相关性在癌旁组织中相对较弱。与低表达水平的患者相比，USP7或KRAS高表达患者的生存率显著降低。这些数据来自上海芯超生物科技有限公司。

USP7增强了WT A549和KRAS-KO A549细胞的增殖，尽管与WT细胞相比，KRAS-KO A549细胞的增殖显著降低。重新引入WT KRAS或KRAS-K147R，导致KRAS-KO A549细胞增殖增加。在USP7存在下，WT-KRAS A549细胞的增殖进一步增强，而KRAS-K147R细胞没有表现出显著的增加。USP7通过在K147位点去泛素化KRAS，来促进NSCLC细胞增殖。

团队分析了来自TCGA数据库 （http://xena.ucsc.edu/） 的肺癌患者数据，发现肺鳞状癌（LUSC）和肺腺癌（LUAD）中USP7和KRAS的蛋白水平之间，存在显著的正相关。与邻近非癌组织相比，两种肺癌类型中USP7和KRAS的表达水平，均显著升高且呈正相关。

综上所述，USP7-KRAS轴可能在肺癌的发生和发展中起关键作用。

USP7直接去泛素化GTP或GDP-KRAS

联合使用USP7抑制剂和KRAS抑制剂，抑制KRAS抑制剂耐药的NSCLC细胞的增殖

03

团队将AMGR细胞注射到非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷（NOD/SCID）小鼠中，并观察注射后约10天，小鼠皮下肿瘤的发展。药物治疗从第14天开始。AMG510和GNE-6776分别显示出抑制肿瘤生长的功效，而当这些化合物联合使用时，观察到更明显的抑制作用。在治疗过程中，接受治疗的小鼠体重，仅表现出轻微的减轻。

这些结果表明，USP7抑制剂治疗，无论是单独使用，还是与AMG510联合使用，都代表了抑制NSCLC细胞增殖和克服KRAS-G12C突变型NSCLC中AMG510耐药性的有前途的治疗策略。

USP7和KRAS抑制剂联合使用，对NSCLC具有协同抗肿瘤作用

总结

04

1. USP7作为DUB：研究中鉴定出USP7为一种去泛素化酶（DUB），能够结合所有RAS蛋白并直接从RAS蛋白中切割多泛素链。

2. USP7在肿瘤发生中的作用：USP7通过去泛素化多种底物，参与肿瘤发生和发展，包括稳定KRAS及其致癌突变体。

3. pan-KRAS抑制剂的潜力：pan-KRAS抑制剂的发现，可能为表达不同KRAS突变体的癌症，提供解决方案。

4. USP7抑制剂的治疗潜力：USP7抑制剂可能为携带KRAS、HRAS或NRAS致癌突变的癌症提供治疗益处，因为USP7不加选择地使所有RAS家族成员去泛素化。

5. 联合治疗策略：KRAS抑制剂与USP7抑制剂的联合使用，可能为治疗KRAS抑制剂耐药癌症，提供新策略。

6. 研究的生理学意义：研究结果对理解癌症发病机制和开发有效的治疗干预措施，具有重要意义。

参考资料：

1.Karnoub, A.E. ∙ Weinberg, R.A.

Ras oncogenes: split personalities

Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2008; 9:517-531

2.Pylayeva-Gupta, Y. ∙ Grabocka, E. ∙ Bar-Sagi, D.

RAS oncogenes: weaving a tumorigenic web

Nat. Rev. Cancer. 2011; 11:761-774

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