专家点评Science | 张令强/杨冬/王立志等团队合作报道河南高生熊虫超强辐射耐受性的多组学景观和分子基础

点评 | 周平坤（军事科学院军事医学研究院）、高大明（中国科学院分子细胞科学卓越创新中心）、李晓晨（陕西师范大学）

水熊虫（Tardigrade or Water Bear）。图片引自：Science Photo Library

在绚丽多彩的自然界中，有一些极端生物进化出了适应极端环境的能力，水熊虫便是其中的代表【1】。水熊虫，是缓步动物的俗称，为微小的无脊椎动物，大部分体长不超过1毫米，通体透明，有4对短而粗的足，末端有爪子、吸盘或脚趾。水熊虫分布于世界各地，亦可在真空中生存【2】。它们栖息于淡水沉渣、潮湿土壤以及苔藓植物的水膜中，少数种类生活在海水的潮间带。目前已报道的水熊虫近1500余种，它们可耐受超强辐射、高温、高压、低温、干燥等多种极端环境【3】，这些耐受特性具有很高的科学研究价值和生物医学应用价值。研究其极端环境耐受机制有助于深入理解生物体在极端环境中存活的适应性进化机制，拓展我们对生命本质和极限的认识。理解这些生物的内在保护机制对于发展基于仿生策略的极端环境防护靶点与干预措施至关重要，也是人类拓展自身生存空间必须回答的重要生物医学问题。

在诸多极端环境因素中，空间辐射损伤是制约人类深空探测和长期在轨驻留的关键医学问题之一，同时多种涉核作业环境均受到超强辐射的严重威胁。现有辐射防护策略对超强辐射缺乏有效防护，亟需在概念创新、理论提升和防护技术革新等方面做出颠覆性突破。水熊虫辐射耐受剂量是人类辐射致死剂量的上千倍【4】，是极好的辐射耐受研究对象，被科学界视为超强辐射机制研究新的突破口。但目前国际上对水熊虫辐射耐受机制的认识很不清楚。

2024年10月25日，军事科学院军事医学研究院张令强团队和杨冬团队，联合陕西学前师范学院王立志等国内相关研究团队在Science发表题为Multi-omics landscape and molecular basis of radiation tolerance in a tardigrade的研究论文，报道了一种高生属新种——河南高生熊虫，并建立了其实验室培养体系，绘制了高质量基因组图谱，在国际上首次整合转录组、蛋白质组响应超强辐射的动态变化及分子进化和功能特征分析，揭示了河南高生熊虫耐受超强辐射的三类机制，并分别对代表性关键分子进行了深入的功能和机制研究。

2018年，该研究团队从河南省伏牛山采集水熊虫样品，随后率先在国内建立了水熊虫实验室培养体系，实现了规模化培养，后经形态学和分子水平鉴定，确定所培养水熊虫是一种新的高生属水熊虫物种，命名为河南高生熊虫（Hypsibius henanensis）；研究团队对河南高生熊虫在多种极端环境 （如超强辐射、低湿等） 下的耐受特性进行了表征，发现其可耐受高达5000 Gy 的γ射线辐射（人的辐射致死剂量约为5 Gy） ；随后该团队产出了国际上第一套有完善注释的染色体水平高质量水熊虫基因组图谱（112.6M，注释得到14701个编码蛋白的基因，均匀分布于6条染色体） ；为探索河南高生熊虫超强辐射耐受机制，他们利用200 Gy和2000 Gy的12C6+重离子照射水熊虫并进行转录组和蛋白质组检测，分析得到2801个差异基因；进一步结合分子进化和功能特征分析，将河南高生熊虫的辐射耐受机制归为三大类：一是从细菌、真菌、植物中通过水平基因转移（HTG） 到水熊虫中的外来基因，赋予其特殊的抗逆能力，本研究共鉴定到75个高可信的HTG基因，其中13个在辐照后发生显著上调；二是水熊虫基因组中约30%的基因是缓步动物特异的，缓步动物特异蛋白倾向于高度无序，通过相分离参与DNA损伤修复等过程；三是与其它门类共有的古老蛋白 （如线粒体呼吸链组装蛋白） 在水熊虫中具有特殊的辐照响应模式。

在第一类机制中，该研究团队发现了一种DOPA （多巴） 双加氧酶基因DODA1，它是细菌向缓步动物水平基因转移的产物。DODA1在2000 Gy辐照条件下发生17.3倍的表达水平上调，DODA1可催化合成甜菜色素（一种此前被认为存在于植物、少数真菌和细菌中的色素【5】） ，甜菜色素具有很强的抗氧化活性，因此能够减轻辐射产生的大量ROS对细胞的损伤，从而赋予水熊虫辐射抗性。在第二类机制中发现缓步动物特异的辐射诱导的无序蛋白TRID1依赖其Prion-like 结构域介导液-液相分离，从而促进DNA损伤修复。在第三类机制中发现了线粒体呼吸链复合物组装蛋白BCS1基因在包括河南高生熊虫在内的多种水熊虫基因组中发生了普遍扩张，并且线粒体呼吸链复合物组装蛋白BCS1和NDUFB8在辐照后表达明显上调，从而促进线粒体NAD+再生，进而加快NAD+依赖的损伤修复蛋白PARP1介导的DNA损伤修复。令人兴奋的是，上述在水熊虫中发挥抗辐射作用的分子，转入人源细胞中后，可以显著提升人源细胞的抗辐射能力，这提示它们具有重要潜在应用前景。

河南高生熊虫超强辐射耐受机制的多组学研究思路及核心结论示意图。

今天，人类仍然面临着超强辐射的严重威胁。目前的辐射防护药物仅可对低剂量辐射有一定效果。因此，如何另辟蹊径来研发新的辐射防护策略，是摆在科研人员面前的一项重要而艰巨的任务。该研究工作基于对水熊虫的抗辐射机制解析，发现了几类代谢途径的‘协同动员机制’，这为人类辐射防护的研究提供了重要理论依据和候选分子。

本论文由军事科学院军事医学研究院张令强研究员、杨冬副研究员，陕西学前师范学院王立志教授等所率团队联合完成；第一作者为军事医学研究院李磊和付业胜博士，研究生葛正平、刘世豪、郑坤、李亚琪及北京大学陈恺骐博士。

专家点评

周平坤（ 军事科学院军事医学研究院研究员，主要从事放射生物及核辐射防护、空间辐射效应研究）

电离辐射是太空和地球环境的重要组成部分，从远古至今无处不在，伴随着生命起源和生息繁衍，与生命有着千丝万缕的联系。电离辐射作用于生物体，展现出截然两面性效应，即对生物和生命过程的兴奋刺激效应和对生物体的损伤作用，这一切决定于辐射的暴露量和生物体对辐射的敏感度。电离辐射既可通过电离和激发作用，直接造成生物大分子损伤，又可通过辐解水分子产生大量的自由基及摧毁机体的抗氧化损伤系统等间接作用，损伤机体。为了应对电离辐射的损伤，生物体拥有一套完整的修复机制，其中最为关键的DNA修复系统，从细菌、酵母、线虫等多细胞生物到哺乳类动物和人类，具有高度进化保守性。自然界更奇妙的是，不同品系生物体对电离辐射的耐受性相差巨大，原核生物系对辐射的耐受性普遍要高于动物系，其中包括一些极端耐辐射的细菌类，如耐辐射奇球菌、耐辐射动球菌、超嗜热古菌等的耐受辐射剂量高达5千到1万Gy, 超过人类辐射致死剂量的1000~2000倍。水熊虫是近年发现的一种极端耐受辐射的多细胞无脊椎动物，对电离辐射的耐受量是人类辐射致死剂量的1000倍以上，其抵抗电离辐射的机制仍然是一个谜团，这也为揭示生物体辐射损伤修复和耐受机制提供了极好的研究模式生物，吸引了众多放射生物和辐射防护学家的目光。2024年10月25日，军事科学院军事医学研究院张令强、杨冬团队，联合陕西学前师范学院王立志等团队在《Science》发表题为Multi-omics landscape and molecular basis of radiation tolerance in a tardigrade的研究论文，通过多组学整合分析等研究策略，以从我国河南省某地获取的一种高生属新种生熊虫为对象，绘制了国际上第一套有完善注释的染色体水平高质量水熊虫基因组图谱，首次整合响应超强辐射损伤的转录组、蛋白质组的动态变化及分子进化和生物功能特征信息，系统深入揭示了水熊虫对超强度电离辐射所致损伤的应答修复机制。该研究报道的生熊虫的三大类辐射耐受机制，具有很高的学术价值。如揭示从细菌、真菌、植物中通过水平基因转移 （HTG） 授予水熊虫外来基因，其中有相当部分基因在受到超剂量辐射暴露后表达上调，并赋予水熊虫特殊的抗逆能力，为生物体辐射抗性起源注入了全新阐释；发现水熊虫中归属缓步动物的特异蛋白，倾向于高度无序，通过相分离参与与电离辐射损伤反应密切相关的DNA损伤修复等生物学过程；生物体类共有的古老蛋白如线粒体呼吸链组装蛋白的普遍性辐照响应模式等。上述研究发现，不但全面阐述了水熊虫的超强耐辐射机制，而且给生物体辐射损伤响应模式、应答修复和防御机制，赋予了新的内涵，为加快人体组织细胞的辐射损伤修复机制和对抗措施研究，提供了重要学术理论和技术支持，同时，也为空间生命科学和空间环境生物效应研究，奠定了重要基础，具有重要潜在应用前景。

专家点评

高大明（ 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员，主要从事信号转导与代谢调控机制研究）

亿万年的进化，产生了千万种生物。作为万物之灵，人类掌握了改善自身生存环境的技能，发明了无数使生活舒适的工具和物品。而在恶劣环境中生存的动植物则充分利用基因编码的生命之书，各自发展出了神奇的本领，能够从容应对生存的挑战。水熊虫就是这样一种神奇的生物，细小如芥子的它们，几乎在地球所有极端的自然环境中都有分布。他们无惧高温、寒冷、干燥，甚至在真空环境中也能存活。而最令人惊叹的，是它们抵抗辐射的能力。众所周知，高能射线能够造成DNA的损伤，进而造成细胞死亡、基因突变等严重后果，自然界中已知的大部分生物均对辐照较为敏感。长久以来，人类利用这一原理，利用高能射线进行对环境及物品进行消毒，并且开发多种放射治疗用于杀伤肿瘤细胞。而水熊虫与众不同，它们可以抵御高达人体致死剂量千倍的离子辐射，但该现象背后的生物学原理一直没有阐明。

在本期发表的Science 期刊论文中，张令强教授及合作团队报道了一项非常有趣、有启发性的研究。他们首先鉴定分离了中国原生的水熊虫品系-河南高生熊虫，建立了标准化的培养繁育方法，进而综合先进的多组学研究方法，从基因组、转录组、功能蛋白组的角度揭示了水熊虫超强抗辐射能力背后的奥秘。张教授与合作者发现水熊虫超强抵抗辐照能力的来源，是多达2801个迅速响应辐射的基因。进一步的深入解析，揭示了这些变化基因分别从产生超强抗氧化因子中和ROS，促进相分离发生加速DNA损伤修复，以及促进线粒体功能与NAD+生成，三个层次上帮助其抵抗辐射损伤的作用机制。这三种机理，就像孙悟空的三根救命毫毛，拯救水熊虫于生死之间。作者团队进一步通过实验证明，上述水熊虫辐射耐受相关基因，也可以促进人源细胞在辐照条件下的生存。这些研究成果大大拓展了我们对生物适应极端环境原理的认识，相信水熊虫的神奇本领也会对人类抗辐照技术的进步做出贡献！

专家点评

李晓晨（陕西师范大学教授，国内缓步动物研究领域的开拓者之一，主要从事缓步动物系统学和生理学研究）

缓步动物是一类微小的水生无脊椎动物，俗称水熊或熊虫，因其独特的生物学特性而单列一门，即缓步动物门 （Tardigrada） ，在动物系统演化中占据重要的位置，与节肢动物有着较近的亲缘关系。缓步动物以其非凡的抵抗极端不良环境的能力而著称。

缓步动物由于体形微小 （≤1mm） ，生性隐秘，因而不为大多数人所知。神秘的事物往往隐藏着意想不到的重大秘密，缓步动物就是最好的例子之一。“Multi-omics landscape and molecular basis of radiation tolerance in a tardigrade”一文的研究发现，缓步动物拥有很强的抗辐射能力，研究进一步发现，将具有抗辐射作用的基因转入人体细胞后，细胞的抗辐射能力得到显著提升，这一发现无疑给我们带来了无尽的遐想。该研究成果因其意义重大，发表在Science这一顶级学术期刊。该研究成果是缓步动物学发展史上的一个重大进展，意义和影响深远。抗逆性一直是缓步动物学的研究重点之一，但主要集中在失水、低温、缺氧等极端环境对缓步动物的生理影响，也有将缓步动物送入太空以检测宇宙射线对其存活率的影响的实验报道，但有关缓步动物抗辐射分子机制方面的研究报道尚不多见。该文的研究成果在前人的工作基础上向前跨越了一大步。值得一提的是，缓步动物作为水生动物，生活中离不开水，却不会游泳。虽然听着有点可笑，可它们却是我们未来的希望，该文的研究成果就是对这一预言有力的证明。

在该文作者及其所属单位介绍中，有一个令人欣慰的现象，那就是参与研究的单位中既有高水平研究机构，也有像陕西学前师范学院这样的普通高校，这样的合作值得肯定。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl0799

参考文献

1. R. O. Schill, Ed., Water Bears: The Biology of Tardigrades (Springer, 2018). doi:10.1007/978-3-319-95702-9.

2. E. Weronika, K. Lukasz, Tardigrades in Space Research - Past and Future. Orig Life Evol Biosph, (2016). doi:10.1007/s11084-016-9522-1.

3. K. Arakawa, Examples of Extreme Survival: Tardigrade Genomics and Molecular Anhydrobiology. Annu Rev Anim Biosci 10, 17-37 (2022). doi:10.1146/annurev-animal-021419-083711.

4. T. Hashimoto, T. Kunieda, DNA Protection Protein, a Novel Mechanism of Radiation Tolerance: Lessons from Tardigrades. Life (Basel) 7, (2017). doi:10.3390/life7020026.

5. J. P. Carreon-Hidalgo, D. C. Franco-Vasquez, D. R. Gomez-Linton, L. J. Perez-Flores, Betalain plant sources, biosynthesis, extraction, stability enhancement methods, bioactivity, and applications. Food Res Int 151, 110821 (2022). doi:10.1016/j.foodres.2021.110821.

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