乳腺癌丨FDA批准三联疗法，PIK3CA 突变乳腺癌患者的“生命转机”来了！

FDA批准inavolisib三联疗法用于治疗内分泌耐药、PIK3CA突变/HR+/HER2-晚期乳腺癌，为高危患者提供了一种新的治疗选择。

太长不想读版：FDA批准inavolisib与哌柏西利和氟维司群三药联合用于治疗携带PIK3CA突变的特定乳腺癌患者；INAVO120试验显示，inavolisib组的中位无进展生存期为15.0个月，而安慰剂组为7.3个月；接受inavolisib治疗的患者的总体缓解率为58%，显著高于安慰剂组的25%。PIK3CA突变发生在大约40%的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中，凸显了靶向治疗的必要性！ 对于在使用或未使用CDK4/6抑制剂一线内分泌治疗中取得进展的晚期乳腺癌患者，基因检测是治疗决策的关键。

HR+/HER2-乳腺癌患者约占所有乳腺癌患者的70%，是占比最高的类型，晚期一线标准治疗方案是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。当患者病情进展到超出CDK4/6抑制剂治疗范围时，就需要考虑患者的分子特征，如PIK3CA突变等。

2024年10月10日，FDA批准一种新型PIK3CA抑制剂inavolisib与CDK4/6抑制剂palbociclib（哌柏西利）加内分泌疗法fulvestrant（氟维司群）联合的三联疗法用于治疗内分泌耐药、PIK3CA突变、激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。这些患者经FDA批准测试（F1LCDx）检测到，在辅助内分泌治疗期间或完成后疾病复发。1

▲ FDA批准三联疗法用于PIK3CA突变/HR+/HER2-乳腺癌

此次批准，也证实了针对PIK3CA突变的高危患者（如完成辅助内分泌治疗后无病期较短或1年内复发），在标准治疗方案中添加inavolisib（一种新型PI3K抑制剂）治疗一线复发性HR+/HER2-晚期乳腺癌的良好效果。

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PIK3CA与HR+/HER2-乳腺癌

PI3K/AKT/mTOR信号通路失调是导致HR+/HER2-乳腺癌发生新发和获得性内分泌（或联合CDK4/6抑制剂）耐药的重要原因。

大约40%的HR+/HER2-乳腺癌患者会携带PIK3CA突变（编码PI3Kα蛋白）。目前，针对PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌，FDA一共批准了三种靶向联合疗法。

第一种：2019年5月24日，FDA根据SOLAR-1研究批准了诺华的PI3Kα抑制剂alpelisib和氟维司群的组合疗法作为治疗在内分泌治疗期间或之后进展的PIK3CA突变、HR+/HER2-转移性乳腺癌的标准治疗。

第二种：2023年11月16日，FDA根据CAPtello-291研究批准了阿斯利康的AKT抑制剂capivasertib和氟维司群的组合疗法作为治疗在内分泌治疗后进展或辅助治疗完成后12个月内复发且携带一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN突变、HR+/HER2-转移性乳腺癌的标准治疗。

第三种，就是2024年10月10日，FDA根据INAVO120研究批准了基因泰克/罗氏的inavolisib，这也是FDA批准的第二款PI3Kα抑制剂。此次批准是inavolisib与哌柏西利加氟维司群的三联疗法，作为在辅助内分泌治疗期间或完成后疾病复发的PIK3CA突变、HR+/HER2-转移性乳腺癌的标准治疗。

值得注意的是，inavolisib是一种新型高选择性PI3Kα抑制剂，可促进PI3Kα的降解。在生化检测中，发现inavolisib对PI3Kα的选择性和效力高于其它亚型（PI3Kβ/δ/γ）300倍以上，且在携带PIK3CA突变的肿瘤细胞中的效力比野生型更高。因此，inavolisib可特异性促进突变型PI3Kα蛋白的降解而非野生型，毒性更低，疗效更好。

此外，在PIK3CA突变异种移植模型中，与单药inavolisib和 inavolisib+哌柏西利或氟维司群相比，inavolisib+哌柏西利+氟维司群的组合显示出更好的抗肿瘤功效。INAVO120 III期研究结果证实了PIK3CA突变/HR+/HER2-晚期乳腺癌中HR、CDK4/6和PI3K通路的协同作用，应采用三联疗法进行治疗。

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INAVO120 III期研究

FDA根据INAVO120 III期研究结果批准了inavolisib+哌柏西利+氟维司群的三联疗法用于治疗一线复发性PIK3CA突变/HR+/HER2-晚期乳腺癌。

该研究纳入的乳腺癌患者必须在完成辅助内分泌治疗期间或完成后12个月内出现病情进展，并且之前未接受过针对局部晚期或转移性疾病的全身治疗。研究结果显示：接受inavolisib+哌柏西利+氟维司群组合疗法的患者中位PFS为15.0个月；而接受安慰剂+哌柏西利+氟维司群组合疗法的中位PFS为7.3个月（HR 0.43，P<0.0001），PFS翻了一倍多，并表现出可控的安全性和耐受性，为PIK3CA突变的乳腺癌患者提供了一新的治疗选择。

此外，客观缓解率（ORR）为58% vs. 25%，中位缓解持续时间 （DOR）为18.4个月 vs. 9.6个月。OS数据尚未成熟，但观察到有利于inavolisib的积极趋势。

▲ INAVO120 III期研究结果

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乳腺癌中PIK3CA的检测

晚期乳腺癌中常规推荐检测基因包括HER2、PIK3CA、ESR1、BRCA1/2、PTEN、AKT1和PALB2及一些泛瘤种靶点。针对PIK3CA突变检测，目前批准的伴随诊断产品包括qPCR和NGS方法学，检测样本涵盖肿瘤组织和血液样本（如血液检测阴性建议组织复测）。（*如全部基因进行检测则推荐NGS）

大约80%的PIK3CA突变发生在基因的三个“热点”：H1047R、E545K和E542K。

▲ PIK3CA伴随诊断产品情况

截至当前，inavolisib尚未提供定价信息（3mg/9mg，每日剂量9mg）；根据drug.com的数据，同样每天口服一次，56片alpelisib（150mg，每日剂量300mg）的售价为23,217.11美元。

参考资料：

1.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-inavolisib-palbociclib-and-fulvestrant-endocrine-resistant-pik3ca-mutated-hr-positive