GLP-1、GIP双重奏，揭示代谢调控新视角

*仅供医学专业人士阅读参考

GLP-1和GIP对代谢疾病的影响，究竟有多重要？

整理：尼莫

点评：张雨薇教授

随着对代谢疾病研究的深入，研究者逐渐发现，餐后肠促胰素—胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）在疾病发展中的作用不可忽视。

2024年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，Maximilian Huttasch教授详细介绍了他所在团队关于GLP-1和GIP的最新研究。他们发现GLP-1和GIP在新发2型糖尿病（T2DM）和代谢相关脂肪性肝病（MASLD）患者中的分泌模式存在显著差异。

这一发现不仅深化了大众对代谢疾病的理解，也为个体化治疗提供了潜在的新方向，特别是在改善胰岛素抵抗和血糖控制方面。

医学界就演讲相关重点整理如下，并特邀四川大学华西医院内分泌代谢科张雨薇教授进行点评，以飨读者。

GLP-1和GIP：

代谢健康的核心调节因子

肠促胰素是人体内一类肠源性激素的统称，主要包括GLP-1和GIP，具有促进进食后胰岛素分泌和抑制胰高血糖素释放的作用，在维持血糖稳态中发挥重要作用（图1）。

图1：GLP-1和GIP在血糖稳态中具有重要调节作用

肠促胰素作用的丧失是T2DM的一个独特、重要且早期的特征。以往研究比较了T2DM患者和正常葡萄糖耐量（NGT）个体的GLP-1和GIP分泌模式，但未发现显著差异。此外，GLP-1和GIP的分泌模式存在较大的个体差异，目前尚不清楚哪些代谢因素能够解释这一现象。MASLD可能是一个关键因素，它与肥胖、胰岛素抵抗和T2DM密切相关。以往Junker等人的研究发现，MASLD患者的肠促胰素效应降低，但该研究对患者的肝脏表型描述不够精准，限制了对机制的深入理解。

新发T2DM患者的肠促胰素功能减弱

因此，Maximilian Huttasch教授所在团队招募了50名T2DM患者和50名NGT对照，采用金标准方法评估参与者的详细代谢表型（图2）。这项研究旨在明确新发T2DM患者和NGT对照在伴或不伴MASLD情况下的膳食GLP-1和GIP分泌模式，并探讨其与代谢性疾病特征的关系。通过这些研究，期望揭示MASLD如何影响肠促胰素的分泌，为T2DM的早期干预和个体化治疗提供新的思路。

图2：研究受试者纳入和评估方法

该研究首先采用Wilcoxon秩和检验比较了T2DM和NGT两组参与者的血糖水平、C-肽水平和胰高血糖素水平的变化。结果显示，NGT和新发T2DM组在各项指标上存在显著差异（图3）。

图3：NGT和新发T2DM患者在混合膳食实验（MMT）后血糖、C肽和胰高血糖素水平变化

图3A显示，新发T2DM组（黄色）的血糖在整个混合膳食实验过程中显著高于NGT组（蓝色），这表明新发T2DM患者的血糖调节能力较差。

图3B展示了两组在进餐后C-肽水平的变化情况。尽管两组在峰值时的C-肽水平相近，但新发T2DM组在实验结束时的C-肽水平更高，表明新发T2DM患者的胰岛素分泌反应可能更为持久，但效果较差。

图3C比较了两组在进餐后的胰高血糖素水平。新发T2DM组的胰高血糖素水平在进餐后显著升高，并且在整个实验过程中都高于NGT组，这表明新发T2DM患者在抑制胰高血糖素分泌方面存在缺陷，这也可能导致患者的高血糖状态。

重要的是，该研究显示，新发T2DM患者的GLP-1和GIP分泌明显减少（图4和图5），导致胰岛素反应不足，血糖调节能力下降，可能加速疾病的进展，这提示早期干预的重要性。

图4：NGT和新发T2DM患者在MMT后GLP-1水平及增量曲线下面积（iAUC0-180min）比较

图5：NGT和新发T2DM患者在MMT后GIP水平及iAUC0-180min比较

GLP-1和GIP分泌的减少是新发T2DM患者胰岛素抵抗和餐后高血糖的主要原因之一。肠促胰素功能的衰退不仅导致胰岛素分泌不足，还加重了肝脏和肌肉组织对胰岛素的抵抗。这种代谢紊乱在疾病早期尤为明显，随着时间推移，可进一步导致胰岛β细胞功能的持续下降，使血糖调节变得更加困难。

此外，该研究团队进一步分析了GLP-1和GIP iAUC0-180min与各代谢指标之间的相关性（图6和图7）。GLP-1与GIP iAUC0-180min均与T2DM呈负相关，这与前述结果一致，即T2DM组患者在整个混合膳食实验过程中的血糖水平显著高于NGT组。有趣的是，该研究团队发现GLP-1与GIP iAUC0-180min均与MASLD及肝脏脂质含量呈正相关。

图6：GLP-1 iAUC0-180min与各代谢指标的相关性

图7：GIP iAUC0-180min与各代谢指标的相关性

脂肪肝病中的GLP-1和GIP上调：

一种代偿机制？

Maximilian Huttasch教授所在团队进一步分析了NGT和新发T2DM患者在是否合并MASLD情况下GLP-1和GIP分泌模式的差异（图8）。

图8：不同组别中GLP-10-180min和GIP iAUC0-180min的比较

GLP-1 iAUC0-180min（图8左）：

• NGT组：与未合并MASLD的患者相比，合并MASLD的NGT患者GLP-1 的iAUC显著增加40%（标记为*，表示p<0.05，具有统计学显著性）。

• 新发T2DM组：合并MASLD的新发T2DM患者的GLP-1 iAUC显著增加了53%（标记为*，表示p<0.05，具有统计学显著性）。

GIP iAUC0-180min（图8右）：

• 在NGT组和T2D组中，无论是否合并MASLD，GIP iAUC的差异均不显著（p=0.12）。

研究发现，MASLD与GLP-1分泌增加相关，无论是NGT还是新发T2DM患者，合并MASLD的患者的GLP-1的餐后分泌均显著增多。在GIP分泌方面，尽管MASLD患者在两组中均显示出GIP分泌增加的趋势，但这种变化未达到统计学显著性，表明GIP的分泌与MASLD的关联性可能不如GLP-1明显。这一结果提示MASLD可能显著影响GLP-1的分泌，这在代谢相关研究和治疗中可能具有重要意义。

MASLD患者的GLP-1和GIP分泌在餐后反而有所增加，这被认为是一种代偿机制，目的是通过增加肠促胰素分泌来维持代谢平衡。此外，肠促胰岛素诱导的胰岛素分泌有利于肝脏甘油三酯的合成，从而表现出GLP-1与GIP iAUC0-180min均与肝脏脂质含量呈正相关。然而，长期的代偿是否能有效改善代谢状况仍需进一步研究验证。

临床启示：针对性治疗的新策略

对于新发T2DM患者，重点在于通过提高GLP-1和GIP的分泌或功能，以改善胰岛素反应并控制餐后血糖。

MASLD患者体内肠促胰素的代偿性上调表明，有必要进一步研究其是否有利于长期代谢调控，并探索如何利用这一机制进行治疗。

小结

• 新发T2DM患者的餐后GLP-1和GIP分泌减少，导致胰岛素反应不足，提示其在疾病进展中的重要角色。

• MASLD患者餐后GLP-1和GIP的分泌增加，可能是一种代偿机制，需进一步探讨其长期效应。

• 针对代谢疾病的治疗应注重个体化干预，通过调节肠促胰素功能，改善患者的胰岛素反应和血糖控制。

专家点评

GLP-1和GIP作为肠促胰素，对于血糖稳态的维持至关重要。Maximilian Huttasch教授及其团队的研究结果显示，GLP-1和GIP的分泌模式在不同患者群体中存在显著差异，提示肠促胰素在代谢疾病中的复杂性。这一发现为个体化治疗提供了新的思路，并值得进一步探讨其长期影响及具体作用机制。

研究结果表明，新发T2DM患者的GLP-1和GIP分泌显著减少，导致胰岛素反应不足，影响血糖调节能力。这一现象提示，早期干预通过提高这两种激素的分泌可能成为改善患者代谢状况的新策略。

另一方面，MASLD患者的GLP-1分泌表现出代偿性上调，但GIP的变化不够显著。这一现象值得关注，因为GLP-1的提升可能有助于肝脏甘油三酯的合成，进一步影响肝脏脂质代谢。

总之，这项研究为我们理解代谢疾病提供了新的视角，强调了GLP-1和GIP在个体化治疗中的潜在应用。未来，针对这些肠促胰素的研究将有助于开发新的治疗策略，改善患者的临床预后，特别是在早期干预和长期管理方面。通过深入探索其机制，我们或许能够找到更有效的治疗方法，以应对日益严重的代谢疾病挑战。

专家简历

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参考文献：

[1] Nauck MA, Müller TD. Incretin hormones and type 2 diabetes. Diabetologia. 2023 Oct;66(10):1780-1795. doi: 10.1007/s00125-023-05956-x.

[2] Holst JJ, Knop FK, Vilsbøll T, Krarup T, Madsbad S. Loss of incretin effect is a specific, important, and early characteristic of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011 May;34 Suppl 2(Suppl 2):S251-7. doi: 10.2337/dc11-s227.

[3] Junker AE, Gluud L, Holst JJ, Knop FK, Vilsbøll T. Diabetic and nondiabetic patients with nonalcoholic fatty liver disease have an impaired incretin effect and fasting hyperglucagonaemia. J Intern Med. 2016 May;279(5):485-93. doi: 10.1111/joim.12462.

责任编辑｜小林

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