从配方到安全：深入了解药用辅料的使用-为什辅料配方要这么讲究？

文中配图出自：midjourney

我国今年于8月25日在国务院常务会议通过了《医药工业高质量发展行动计划（2023－2025年）》等重要文件，特别强调了原辅料在提升医药工业供给能力、增强产业竞争力中的重要作用。那么，这里的药用辅料（pharmaceutical excipients）是什么？为什么特别强调了药用辅料呢？本文就辅料的重要性做一分析。

药品的辅料到底是指什么？

其实，药品中的辅料通常是指在药品制备过程中，除活性成分以外的其他物质，它们在药品中起到辅助作用，比如增加溶解度、提高稳定性、改善药品形态等。辅料包括赋形剂和附加剂，但它们并不完全相同。赋形剂是辅料的一种，主要作用是帮助药品形成特定的剂型，如片剂、胶囊等，并且保持其稳定性。而附加剂则是指在药品生产过程中添加的其他物质，它们可能有助于制剂的稳定性或保存药效，例如防止潮解、防止挥发等。

儿童药品的辅料考量比成人更重要

一般认为，儿科药物辅料的考量比成人更为重要，因为儿童特别是新生儿和婴儿的生理和代谢系统尚未成熟，导致他们对辅料的代谢和清除能力与成人存在显著差异。儿童对某些辅料的耐受性可能较低，且可能存在未知的药物-辅料相互作用，这可能影响药物疗效或增加不良反应风险。此外，儿童对药物的剂型和口味有特定偏好，辅料选择不当可能影响他们的接受度和依从性。由于许多辅料在儿科人群中的安全性数据不足，增加了使用这些辅料的不确定性。因此，儿科药物开发中需要对辅料进行更为细致和严格的风险评估，以确保其安全性、有效性，并满足儿童患者的特定需求。另外，儿科制剂中常用的辅料也比成人更多些，包括抗菌防腐剂(苄醇，丙二醇) ，甜味剂(蔗糖，果糖，乳糖) ，溶剂(乙醇，丙二醇) ，着色剂(酒石黄，卡莫西氨) ，包衣剂(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸酯共聚物) ，调味剂等。

还有，一些特殊的辅料在儿科人群中使用时可能存在安全性问题，尤其是对于年龄较小的患者。例如，丙二醇和苯甲酸盐等辅料在新生儿和婴儿中可能导致毒性，因为这些年龄段的儿童代谢和清除功能不成熟。下文列举三个案例说明。

案例1：二甘醇和丙二醇混淆的毒性事件

二甘醇和丙二醇是两种不同的醇类化合物，具有不同的化学结构、物理特性和用途。二甘醇是一种有毒的二醇，常用于制造树脂和防冻液，但对人体有毒，摄入后可能导致严重的健康问题。丙二醇是一种相对安全的三醇，无色无味，吸湿性强，常用作溶剂、食品添加剂和药物辅料。在国外曾有109名儿童死于急性肾病，原因是用(非允许的)有毒二甘醇取代辅料丙二醇(用作扑热息痛的增溶剂)。使用二甘醇作为丙二醇的廉价掺假替代品的做法，也导致了其他一些国家患者的死亡，包括美国、孟加拉国和印度。

案例2：辅料苯扎氯铵诱导哮喘

通常，在药品辅料中，苯扎溴铵主要用作抑菌剂，并且具有无刺激性、毒性低、使用安全的特性。但是，在韩国首尔医学院的研究中，关注苯扎溴铵对支气管哮喘患者可能引起的支气管收缩问题。他们发现，尽管苯扎溴铵已知可导致支气管收缩，含有此成分的雾化药物在韩国仍广泛使用。通过对比30名哮喘患者和10名健康对照者的FEV1变化，研究显示20%的哮喘患者出现了苯扎溴铵诱导的支气管收缩，尤其在支气管反应性较高的患者中更为严重。

案例3：乙醇对低龄儿童的特殊毒性

意大利的研究中指出，乙醇作为药物辅料在儿童用药中的普遍使用与其潜在的安全性问题密切相关。由于儿童的代谢能力较弱，他们对乙醇的代谢不如成人有效，这增加了他们遭受急性和慢性酒精相关毒性的风险，包括中枢神经系统异常和神经发育障碍。乙醇可能存在于700多种儿童药物中，其在药物中的使用可能导致急性毒性，尤其是在过量情况下，或长期治疗导致的慢性毒性。美国儿科学会建议去除儿童口服药物中的乙醇，并规定了血液浓度的安全阈值。国外已有一例4个月大婴儿因服用含有乙醇的非处方咳嗽糖浆而遭受急性神经损伤的案例。

小结

综上所述，我国的制药市场正在经历监管要求的显著变化，尤其是在药品辅料使用方面。自2001年《药品管理法》以来，监管逐步加强，药监局于2005年提出辅料注册要求，2017年实施共同审查程序，2018年起《药典》对辅料分类，2021年进一步明确审批流程。当前，我国《儿科药品开发指导原则》强调选择辅料时考虑儿童特定因素，提倡使用最少种类和数量的辅料，确保产品安全有效。

参考文献

[1] Saito J, Agrawal A, Patravale V, Pandya A, Orubu S, Zhao M, et al. The current states, challenges, ongoing efforts, and future perspectives of pharmaceutical excipients in pediatric patients in each country and region. Children. 2022;9(4):453.

[2] Allegaert K. Propylene glycol in neonates: Never prescribed, frequently administered, hardly evaluated. Journal of Clinical Toxicology. 2012;2(9).

[3] Lee BH, Kim S-H. Benzalkonium chloride induced bronchoconstriction in patients with stable bronchial asthma. The Korean journal of internal medicine. 2007;22(4):244.

[4] Zuccotti GV, Fabiano V. Safety issues with ethanol as an excipient in drugs intended for pediatric use. Expert opinion on drug safety. 2011;10(4):499-502.

[5] Soremekun R, Ogbuefi I, Aderemi-Williams R. Prevalence of ethanol and other potentially harmful excipients in pediatric oral medicines: survey of community pharmacies in a Nigerian City. BMC Research Notes. 2019;12:1-5.

来源：CPHI制药在线