【Cell子刊】上海交通大学叶幼琼团队：癌症治疗中的空间多组学革命

【导读】空间分辨多组学通过空间坐标解码肿瘤微环境的细胞和分子异质性，彻底改变了癌症治疗。这篇文章讨论了空间多组学在识别精确治疗靶点和预测治疗反应方面的作用，同时也强调了阻碍其整合到精准医学中的挑战。

2024年9月17日， 上海交通大学医学院叶幼琼团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为“The spatial multi-omics revolution in cancer therapy: Precision redefined”的研究论文。在这篇文章中，团队将讨论空间多组学在预测治疗靶点和治疗反应，以及支持精准医疗方面的应用，同时探讨这种方法的挑战和未来方向。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00470-1#au3

研究背景

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在过去的10年中，单细胞多组学已成为在单细胞水平分析肿瘤组织的强大工具，提供有关基因组、转录组、蛋白质组、代谢组和表观基因组的高维数据。这项技术揭示了肿瘤微环境（TME）内的异质性，阐明了恶性细胞、基质细胞、免疫细胞和非细胞成分（如分泌因子和细胞外基质蛋白）的多样性。它增强了科学界对肿瘤发展机制的理解，并有助于识别潜在的生物标志物。单细胞和空间多组学的整合，对于推进科学界对疾病进展机制的理解和完善精准治疗策略，具有重要前景。

研究进展

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空间多组学研究进展及其对肿瘤学的影响

激光捕获显微解剖测序（LCM-seq）代表了解剖空间组织结构的初步努力。基于图像的技术，例如，单分子荧光原位杂交（smFISH、多重误差稳健荧光原位杂交 （MERFISH）、Xenium原位基因表达和CosMx空间分子成像仪，用于解开组织转录本并了解空间结构。这些技术具有显著的优势，包括高空间分辨率、单分子检测、多路复用能力和组织结构保留。然而，它们也面临着常见的挑战，例如，技术复杂性高、耗时、多轮成像的高光毒性，以及相对较低的通量。基于空间标定像素的高通量技术，如10x Genomics Visium、Slide-seq和Stereo-seq，在数据输出、操作简单性和成本效益方面取得了重大进步，实现了全转录组水平的RNA物种无偏倚测序。然而，它们受到空间分辨率、细胞内结构信息和定量准确性的限制。此外，意法半导体正在不断发展，以在单细胞和亚细胞水平（例如，从 10x Genomics Visium 到 Visium HD）更准确地检测区域，突出了其在阐明生物过程或疾病的空间复杂性和复杂性方面的应用。

空间多组学探索细胞间信号通路，识别对肿瘤进展和治疗反应至关重要的关键分子的相互作用。例如，Ravi等人在胶质母细胞瘤中采用了空间分辨的多组学（转录组学、代谢组学和蛋白质组学），并确定了以免疫和代谢应激因子为特征的分离生态位。他们揭示了缺氧显著影响神经胶质瘤结构并诱导染色体重排。将T/BCR-seq与ST整合，可在抗癌免疫反应的背景下区分B细胞和T细胞克隆动力学，有助于利用抗原特异性克隆，进行基于细胞和抗体的工程治疗。

将空间多组学整合到精准医学中的挑战

由各种技术和平台生成的现有空间数据，涉及复杂的检测和不同的数据分析管道。例如，基于测序的空间数据通常无法实现单细胞分辨率，从而导致分析输出是不同细胞大小的“箱”，需要进一步的单细胞反卷积和映射。相比之下，基于成像的空间数据分析遇到了挑战。例如，在不同成像周期中重新对齐图像、将多个视图拼接成连贯的马赛克、图像配准问题、细胞分割和描绘邻域关系。每个数据集的标准化，对于确保不同实验室和研究之间的可重复性和可比性至关重要。整合来自不同分子层的空间多组学数据，也带来了重大挑战。此外，在肿瘤生物学和临床结果的背景下解释空间分辨的组学数据，需要计算生物学家、临床医生和领域专家之间的跨学科合作。

时空组学已被最终证明在癌症发生和发展中起关键作用，能够实时监测基因和蛋白质表达的动态变化，以及细胞间和组织间通讯。然而，在解剖临床翻译中基因表达的时间调控存在局限性。其中一个限制，是由于无法获得沿时间轴收集的临床样本。另一个关键的限制，是迫切需要开发基于空间组学的算法，来跟踪基因表达的时间调控。例如，TEMPOmap13将代谢标记与原位测序相结合，在时间和空间上重建亚细胞RNA动力学，突出了对技术进步的迫切需求。

研究结论

03

采用生态学方法进行癌症治疗，结合先进的测序技术，可能有助于确定治疗靶点和推进精准肿瘤学。然而，目前空间组学的实验方案主要涉及小组织切片，仅代表部分组织表达谱，未能完全捕获3D结构。STitch3D和STAligner等计算策略，有望重建空间分子组织。团队预测，先进的空间组学技术将提供TME的3D视图，包括转录组学、蛋白质组学和代谢组学。

空间多组学数据的快速增长，为将生物数据和数学模型整合到一个统一的框架中，同时在生态学和肿瘤学之间建立跨学科联系带来了挑战。将未来的人工智能技术与空间组学数据集相结合，有望改善早期诊断并更好地预测患者预后、复发和药物反应，从而提高癌症治疗的效率和疗效。

参考资料：

1.Walsh, L.A. ∙ Quail, D.F.

Decoding the tumor microenvironment with spatial technologies

Nat. Immunol. 2023; 24:1982-1993

2.Engblom, C. ∙ Thrane, K. ∙ Lin, Q. ...

Spatial transcriptomics of B cell and T cell receptors reveals lymphocyte clonal dynamics

Science. 2023; 382, eadf8486

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