发病率仅0.003‰，每年不足100例，为何还要做个数据库？

旨在突破骨肉瘤诊疗长期存在的“双40”瓶颈，包括5年生存率不足40%，近40年来骨肉瘤新药研究鲜有突破性进展。

撰文 |燕小六

今年是高分纪录片《人间世2》播出5周年。其第一集《烟花》至今仍在网络被热议。它向大众科普了一种多发于儿童青少年、发病率仅百万分之三的恶性肿瘤——骨肉瘤。

“这是什么概念呢？我算过，相当于你连续抛22次硬币，都是正面。”14岁的骨肉瘤患儿杜可萌为纪录片配音说道。

图源/《人间世2》

近日，“医学界”从参与该片拍摄的上海交通大学医学院附属第一人民医院骨肿瘤科获悉，有一些“出镜”患儿迈过5年生存期的坎儿，达到临床治愈。但是其他的患儿包括杜可萌在内，已经离世了。

“片子播出后，骨肉瘤这个疾病的知晓率增加，来看病的患儿多了。今年，我们的公益基金还收到一笔来自个人的最大捐赠，有50万元。”上海市骨肿瘤研究所副所长华莹奇告诉“医学界”，考虑到发病率等因素，中心每年接诊相关新发患儿约50-60例，是国内接诊量较大的中心之一。且诊疗数据与国际无差别，包括手术保肢率超90%、功能恢复超85%，5年生存率达70.4%。

但这并非全国普遍情况。我国恶性骨肿瘤诊疗长期存在“双40”瓶颈，包括5年生存率不足40%，近40年来新药研究鲜有突破性进展。

基于新技术、新药物的迫切需求，日前，上海市第一人民医院骨肿瘤科、上海市骨肿瘤研究所建立“儿童骨肉瘤罕见病精准队列”，并通过国家共享平台开放。

“希望队列能支撑多个科研院所、生物医药企业的临床研究和药物研发，加速临床试验开展、转化。”华莹奇说。

上海市骨肿瘤研究所副所长华莹奇近照。图源/受访者

解决“冷门”专业中的“热题”

“我们骨肿瘤这个专业，就业面比较窄，不像普通骨科，到哪都比较好找工作。”华莹奇如是形容。

骨肿瘤专业是临床中的冷门。据国家卫健委相关数据，截至2020年6月，全国上万家公立医院中，正式建立、开设骨肿瘤专科的不超过50家。骨肉瘤更是骨肿瘤中的细分病种，专注于此的诊疗团队屈指可数。

被问及为何迎难而上、选择“大骨科里的小专科”时，华莹奇坦言“比较喜欢有挑战性的专业，有很多需要解决与探索的问题”。

首当其冲的就是骨肉瘤整体治疗效果较差、患者预后不佳。根据2020年《肿瘤防治研究》，近30年来，骨肉瘤患者的生存率一直未能得到明显提升。

一方面，这和疾病本身特征有关。骨肉瘤以恶性肿瘤细胞产生骨质为病理特点，最常发生在膝关节周围，恶性程度高。

疼痛是骨肉瘤的早期表现之一，特别是不明原因的四肢疼痛、夜间进行性疼痛加重等。但这个病好发于儿童、青少年。孩子出现症状后，容易被家长、医生误认为“生长痛”，从而延误治疗。

由于孩子新陈代谢旺盛，骨肉瘤可能发展迅速。若缺乏规范治疗，往往半年到1年内就可能转移到肺，治疗难度骤增。

另一方面，骨肉瘤的治疗进展缓慢。目前，临床仍以手术和化疗为主，有效药物较少。治疗方法跟三四十年前没有显著区别。

2018年，华莹奇作为通讯作者、发表综述《骨肉瘤精准医学的实践与进展》。文章指出，基于外科手术切除联合多药化疗这一标准方案，骨肉瘤无转移患者的5年生存率提高到70%。对于诊断时已发生转移或有复发的患者，5年生存率仅20%。此外，很多患者逐渐出现化疗耐药，最终死于广泛肺转移或复发。

就如《人间世2》中杜可萌、安仔等患儿一样，孩子弃肢保命、遭受病痛折磨后，不少家庭仍要承受丧子的打击。

更重要的是，这个病呈现出“千人千面的独特性”。“都是骨肉瘤、病理形态学是差不多的，但同一治疗方案用在不同患儿身上，效果就是不一样，这背后一定有未知的科学原理。”华莹奇解释。

2015年前后，华莹奇和同事们开始进行基因组学研究。他直观地看到了“差异”。“相较于其他肿瘤，骨肉瘤组织的基因似乎有一个碎裂再拼起来的过程。这就像一叠盘子被打碎后拼起来，有的盘子多拼几块、有的盘子少拼几块，基因组随机性非常大。”

多项国外研究发现，骨肉瘤患者存在复杂的染色体碎裂现象，即在某次灾难性事件中基因组大范围重排和局部超突变。如一项单中心、针对64例骨肉瘤患者的二代测序分析显示，基因突变的检出率为84.4%，共检出180个突变基因中存在324个变异信息。

上述亟待解答的问题正是制约临床研究开展的难点。根据《骨肉瘤精准医学的实践与进展》，骨肉瘤面临的限制主要体现在3方面：发病率低，难以获得较大样本量；肿瘤组织内与组织间异质性大；基因背景非常复杂。由此，骨肉瘤开展临床研究的成本高，验证难度大，成功几率低。

“通过其他手段和途径找到最佳治疗方案，迫在眉睫。”华莹奇指出。

图源/《人间世2》

数据多了，有价值的细节浮出水面

“儿童骨肉瘤罕见病精准队列”是上海市第一人民医院骨肿瘤科、上海市骨肿瘤研究所另辟的蹊径。

该队列时间跨度长达十余年，包含超过300例骨肉瘤患者的临床和多基因组学完整数据，数据量超过30TB，是目前国内外数据量最大的骨肉瘤队列之一。

根据《青年报》报道，队列最早一批数据诞生于一间门诊改建的小房间内。那是2013年，骨科学科带头人蔡郑东等提出成立上海市骨肿瘤研究所。在当时，这是国内唯一一家专门做骨肿瘤的研究所。发展至今，团队已有10多名科研人员，平均年龄35岁左右。

“队列不断升级，涵盖每一位患者的治疗决策、细节，以及预后随访、肢体功能康复等。”华莹奇告诉“医学界”，队列依托上海申康医院发展中心的“临床专病队列数据库建设项目”，可以自动化地采集骨肿瘤患者临床诊疗数据，进行数据清洗整合。

考虑到患者来自祖国各地，医院投入大量人力保障信息完整性。比如，医护会按照随访时间，给患者打电话，提醒其抽血、化验后，要拍照发给医护、输入系统。

华莹奇等人发现，数据量积累到一定程度后，一些有价值的细节就会浮出水面。

2022年11月，他们在《自然-通讯》发表基于前述队列的多基因组学研究，提出国际首个骨肉瘤临床分子分型方法，并称能据此匹配精准治疗方案。

它将骨肉瘤分为4个亚型。其中，免疫激活亚型患者的显著特征为免疫反应较强，预后最好。免疫抑制型患者或是免疫检查点抑制剂的可能获益人群。同源重组缺陷亚型的基因组不稳定性最高，一线铂类化疗和PARP抑制剂或是干预策略。MYC驱动型预后最差，对化疗耐药，5年生存率不足40%。

针对该文的专家评议指出：“这是迄今为止、令人印象深刻的、最为系统的骨肉瘤大队列基因组研究”“提供了骨肉瘤基因组、表观基因组和转录组的全面变异图谱，多组学的综合分析方法很好地克服了骨肉瘤显著异质性造成的分析偏倚”。

有了分型方法，个性化诊疗方案也就有了抓手。华莹奇记得一位患者，肿瘤已经转移到肺部。通过基因检测分子分型，患者被匹配到更合宜的治疗方案组，此后肺部肿瘤一度减少几近消失。

华莹奇告诉“医学界”，团队正在就一款针对高度恶性骨肉瘤亚型的国产新药，积极开展临床研究。结合分型的TILs、CAR-T等细胞免疫治疗也展现出未来可期的前景。

随着队列不断扩大，华莹奇发现医药企业愿意来开展合作的临床研究也明显增加。“这是一个好现象，未来一定会有治疗手段从中得到转化。”

患儿及家属接受捐赠。华莹奇（右二）、医疗团队和患者及家属合影。图源/受访者

临床数据为研究“指明方向”

当被问及“骨肉瘤诊疗为何进展缓慢”时，华莹奇表示“国内外都这样”，“这是罕见病研发的普遍现象。”

他表示，像肺癌等发病率高的恶性肿瘤，往往积累了大量数据，基于此开发大量药物。但关于骨肉瘤的数据库很少，尤其是中国人的数据就更少了。

“这里有多方面的客观限制，比如行业对投入、回报的现实考量，存在疾病恶性程度高、易耐药和远处转移等临床难点。尤其国内制药企业，不敢投入、怕失败、怕投入没有产出。”

“儿童骨肉瘤罕见病精准队列”通过国家共享平台开放后，或能在一定降低研究成本、降低风险。

“药物从化合物到出现曙光，再到成为候选小分子，以及从实验室进入临床阶段，会经历多个阶段。医药企业可能同时部署多个研发管线，最终需要数据来决定开发哪些疾病的适应证，如何开展。”华莹奇解释。

队列能为药物研发提供“前期服务”。包括用数据说话，提前让企业了解哪些是可行性更高的靶点、作用途径，说服其拿出投入，来研发相对市场没那么大的疾病种类。

另外，制药企业通过队列，能清楚地看到临床诊疗现状，包括每年接诊多少患者、治疗周期如何，从何制定更高效的研究计划。

“已经有更多的企业愿意投入到骨肉瘤的新药研发。这和疾病科普、队列建设都有很大关系。”华莹奇说。

最终，一些原来没机会转化的药物或能推向临床。患者、医疗团队、制药企业都将从中获益。

参考文献：

[1]“上海青年科技英才”华莹奇：选择研究小众疾病 开展儿童骨肉瘤精准诊疗. 中国新闻网

[2]奋斗者 正青春｜上过《人间世》的这位青年医生，选择研究小众疾病10余年. 青年报

[3]牛晓辉. 骨与软组织肿瘤的治疗进展. 肿瘤防治研究. DOI:10.3971/j.issn.1000-8578.2020.19.1241

[4]高大林,等. 单中心64例骨肉瘤二代测序突变基因特征分析. 中华病理学杂志. DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20221030-00902

[5]Yafei Jiang, et al. Multi-omics analysis identifies osteosarcoma subtypes with distinct prognosis indicating stratified treatment. nature communications. doi.org/10.1038/s41467-022-34689-5

来源：医学界

责编：徐李燕

编辑：赵 静

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