CAR-T疗法应用于自身免疫性疾病领域，能否展现“治愈”潜力？

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T 细胞疗法）是指通过向T细胞中导入人工设计CAR分子，赋予T细胞靶向功能，再将这种改造后的CAR-T细胞回输到患者体内进行治疗。

这个疗法最初来自于1989年，科学家Gross G 、Waks T和Eshhar Z将表达特定抗体的基因序列赋予细胞毒性T细胞（CTL），给予T细胞识别半抗原——2,4,6-三硝基苯基（TNP）的能力，使得T细胞实现了抗原特异性的、非主要组织相容性复合物（MHC）限制的活化及其效应的增强。由于CAR-T细胞杀伤肿瘤细胞机制不具有MHC限制性，通过结合靶向抗原即可被活化，从而高效杀伤肿瘤细胞，因此这种疗法开始应用于肿瘤领域，经历了诸多波折和升级后日趋成熟，在淋巴瘤和白血病显示出“治愈”的疗效，在其他肿瘤的临床试验中也取得了良好的疗效。

Science杂志将肿瘤免疫治疗评为了2013年科技突破进展的第一名。由此，CAR-T细胞研发的成功在世界各国引起了广泛的影响，目前，CAR-T 细胞已经被广泛应用于各种肿瘤的细胞免疫治疗中。包括美国FDA在内的多个国家药监部门已经批准了多达300 个以上的CAR-T 细胞治疗临床实验的项目，也有部分CAR-T细胞已上市生产。

CAR-T细胞在系统性红斑狼疮（SLE）、天疱疮等动物模型中研究的成功为CAR-T疗法在非恶性B细胞介导的自身免疫性疾病中的应用铺平了道路。近年来在权威医学期刊中发表了多项CAR-T治疗难治性结缔组织病的成功案例，显示出这种疗法在自身免疫领域存在的巨大潜力。

2024年2月《新英格兰医学杂志》发布了一个小的病例系列，回顾了CD19 CAR-T治疗不同结缔组织病效果的随访情况。研究共纳入了15例患者，其中8例患者为严重SLE、3例为特发性炎性肌炎，4例为系统性硬化症，这些患者在接受氟达拉滨和环磷酰胺预处理后，单次输注CD19 CAR-T细胞，中位随访时间为15个月（范围为4-29个月）。

所有8例SLE患者均达到狼疮低疾病活动状态（LLDAS），6个月后达到系统性红斑狼疮缓解定义（DORIS）缓解，SLE疾病活动度指数-2000（SLEDAI-2K）评分为0分。6个月后狼疮综合评价指数（BILAG）评分显示所有主要疾病类别均得到缓解。更关键是在29个月的随访时所有患者仍保持疾病静止状态。此外所有患者的抗ds-DNA抗体均消失并长期保持阴性，补体C3正常，随访肾活检未发现狼疮性肾炎的任何组织病理学征象。所有3例炎性肌病患者在3个月时均达到美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR-EULAR ）SLE分类标准主要临床反应，肌酸激酶水平正常，通过徒手肌力检查（MMT-8）测量的肌肉功能也均恢复正常，肌肉外疾病活动停止。4例硬皮病患者欧洲抗风湿病联盟硬皮病试验研究组（EUSTAR）活动指数评分测量的整体疾病活动度中位变化为−4.2分，改良Rodnan皮肤评分为−9分。所有15例患者在最终随访时都成功停用了糖皮质激素和所有其他免疫抑制药物。

自身抗体方面，SLE患者血清dsDNA、单链DNA、抗核小体和Smith蛋白抗体均转阴。随访2年发现SLE8例患者中的7例长期保持血清学抗体阴性。炎性肌病和系统性硬化症患者的抗体也呈现下降趋势。

最新的病例报道来自2024年8月，《新英格兰医学杂志》发表的关于北京协和医院的成功案例。一位38岁女性SLE患者，主要表现为为可逆性蛋白尿和关节炎，但伴有难治性持续血小板减少，予以高剂量糖皮质激素、羟氯喹、静脉注射免疫球蛋白、他克莫司、环孢素A、西罗莫司、利妥昔单抗、达那唑、重组人血小板生成素等多种方法不能改善血小板减少，2023年7月血小板已降至10000/mm2以下，更雪上加霜的是患者已出现活动性出血表现如紫癜和四肢瘀斑，口腔血疱等。患者经历了氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴细胞消耗化疗后，接受了每公斤体重500,000个CD19 CAR-T细胞治疗。

循环中的CD19 B细胞在第28天被清除。每mm3血小板计数从筛查时的4000增加到第28天的29000，2个月时的103000，3个月时的75000，4个月时的107000，5个月时的98000，6个月时的109000。抗核抗体滴度从筛查时的1：320下降到6个月时的1：80。本病例提示CD19 CAR-T细胞治疗可能对治疗严重和难治性SLE-ITP有效。

目前发表的还有很多类似成功案列，虽然数量都较少，但对于终身需要接受免疫抑制治疗的风湿性疾病患者来说无异是个非常好的消息，因为从已有的案例来看，CAR-T细胞疗法似乎第一次让“无药缓解（即不用任何药物前提下保持病情长期缓解）”的理念从理论上变成了可能，因此CAR-T治疗成了风湿病学学界目前最热门的话题之一。现在针对不同自身免疫病的临床试验在火热进行中。

尽管前途大好，但现在就对CAR-T治疗在自身免疫性疾病的作用保持乐观态度还为时过早。仍然有许多问题需要更深一步的了解。

1.合适的疾病：目前CAR-T治疗主要的候选疾病是B细胞介导的自身免疫性疾病，涉及自身抗体的存在或其他B细胞活化的其他迹象（如B细胞浸润靶组织）。但对于其他类型疾病的效果尚不确定。

2.合适的病人：CAR-T细胞治疗目前的研究对象都是病情持续活动或危重患者，合并器官受累，并对至少两种不同的免疫抑制治疗无效。对于轻症或用药后病情稳定患者是否采取该疗法需要权衡利弊。

3.治疗副反应：接受CAR-T治疗需要注意预防以下不良反应可能：细胞因子释放综合征（通常是轻微的，但可能需要解热药物或托珠单抗）；神经毒性（罕见，但如果发生，需要使用地塞米松治疗），骨髓毒性延长（应使用适当的药物如粒细胞刺激因子治疗）。这些副反应在肿瘤患者治疗中已被注意，有学者认为风湿性疾病患者可能出现的概率较小，但鉴于这些副反应容易危及生命或导致极度恶劣的预后，提前预防，及时处理是非常必要的。

4.长期疾病复发风险：CAR-T治疗的短期效果已经得到肯定，但目前临床试验中随访时间最长的不足3年，长期病程是否仍然能保持疾病“痊愈”或“缓解”状态尚需要长期观察。此外复发后是二次接受CAR-T治疗还是重新回到免疫抑制药物方案也需要进一步研究。

总之，CAR-T 细胞疗法给风湿性疾病患者带来了新的希望，更好的了解疗法的适应证、适用人群、可能的副作用，长期预后等会使得这个疗法真正发挥出它的最大作用，还有很多细节需要去探索和研究。

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参考资料

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