无需苦等骨髓移植？首次在实验室创造出可移植的人类造血干细胞，有望5年内进行人体实验

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

人类多能干细胞的分化可以为一系列造血系统疾病提供新的 治疗选择。例如，患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）产生的造血干细胞（HSC）可以避免导致移植物抗宿主病（GvHD）的供体-宿主不匹配问题，GvHD是接受不匹配异体移植患者的主要致死原因 。从基因编辑的iPSC产生的HSC可以通过纠正血液疾病的遗传病因（例如骨髓衰竭综合症）来治疗患者。 利用基因编辑的iPS C来源的 细胞模拟造 血发育或疾病，可以准确地再现异常造血，从而促进更有效疗法的开发 。 然而，从 多能干细胞中 再生 造血干细胞具有挑战性。

2024年9月2日，澳大利亚皇家儿童医院和墨尔本大学的研究人员合作，在 Nature 子刊Nature Biotechnology上发表了题为： Long-term engrafting multilineage hematopoietic cells differentiated from human induced pluripotent stem cells 的研究论文 。

该研究取得了一项世界首创的新突破，克服了制造人类血液干细胞的主要障碍， 成功在实验室创造了与人类血液干细胞极为相似的血液干细胞——iPS细胞来源的造血干细胞（iHSC），这些干细胞可以产生与人类胚胎中非常相似的红细胞、白细胞和血小板，为实验室培养细胞用于血液干细胞和骨髓移植铺平了道路。 这项研究可能很快为患有白血病和骨髓衰竭症的儿童带来个性化的治疗方案 。

论文第一作者Elizabeth S. Ng表示，基于这项研究，我们可以从病人身上提取任何细胞 ，将其重新编程成干细胞，然后将这些细胞转化为匹配的血液细胞用于移植，这将对这些脆弱患者的生活产生巨大影响。

在此之前，尚未在实验室中培养出能够移植到骨髓衰竭动物模型中以产生健康血细胞的人类血液干细胞。而这项新研究开发出了一种工作流程，可以产生与人类胚胎中血液干细胞极为相似的用于移植的血液干细胞。更重要的是，这些人类细胞可以以临床应用所需的规模和纯度进行生产 。

在这里，我们建立了一种诱导多能干细胞（iPSC）分化的实验方案，生成了具有多谱系造血植入（MLE）能力的CD34+造血干细胞，研究团队将其称为iPS细胞来源的造血干细胞（iHSC） ，该方案 的关键要素包括定义的培养基和对CD34+细胞的冷冻保存，以适应未来的临床应用 。

实验结果 揭示，在免疫缺陷小鼠中赋予CD34+造血细胞MLE能力取决于Wnt配体、视黄酸前体和血管内皮生长因子（VEGF）的定时提供，反映了这些分子在造血系统特化中的作用。这项 研究为进一步解析iPSC形成造血干细胞的过程并最终实现临床应用奠定了基础。

iPS细胞的体外造血分化

研究团队将四个独立iPS细胞系分化的2000万个冷冻CD34 + 细胞通过静脉移植到免疫缺陷受体小鼠体内，在25%-50%的受体小鼠体内产生了多谱系造血骨髓植入 。这些功能定义的、多能CD34+造血细胞被命名为iPS细胞来源的造血干细胞（iHSC），这些造血干细胞在功能上与脐带血造血干细胞移植所产生的骨髓功能相似，而脐带血造血干细胞移植是公认的成功标准。 这项研究为生产造血干细胞用于临床转化的目标迈出了重要一步。

该研究还发现，这些实验室培养的人类造血干细胞可以在冷冻保存后成功移植到小鼠体内，这模拟了将捐献者来源的人类造血干细胞移植到患者体内之前的保存过程。

研究团队表示，红细胞对氧气运输至关重要，白细胞是我们的免疫防御系统，而血小板通过引起凝血来阻止我们出血。了解 这些血液细胞的发育和功能就像破译一个复杂的谜题。 通过完善模拟我们体内正常血液干细胞发育的干细胞方法， 可以了解和开发针对 一系列血液疾病的个性化治疗，包括白血病和骨髓衰竭， 从而为这些严重的血液疾病带来 治疗新选择。

论文通讯作者Andrew Elefanty教授表示，虽然血液干细胞移植通常是挽救儿童血液疾病的关键，但并不是所有患病儿童都能找到理想匹配的供体。来自不匹配供体的免疫细胞会在移植中攻击患者的身体组织，导致严重疾病甚至死亡。 开发个性化、患者特异性的血液干细胞可以避免这些并发症，解决供体短缺问题，同时与基因编辑相结合，有助于从根本上纠正血液疾病的致病原因。

最后，Andrew Elefanty教授表示， 下一阶段的工作很可能在大约五年后展开，即进行1期临床试验，以测试在人体中使用这些实验室培养的血液细胞的安全性。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41587-024-02360-7