CTCC 2024丨以辅酶I为代表的靶向线粒体药物成为CVD治疗新选择

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在CTCC 2024“线粒体药物在心血管疾病治疗中的研究进展”专题讨论会上，众多心血管领域专家学者就以辅酶I为代表的靶向线粒体药物的研究进展与应用发表真知灼见。

心血管疾病（CVD）是我国居民健康的最大威胁之一。随着人口老龄化的加速，我国CVD患病率仍处于持续上升阶段。《中国心血管健康与疾病报告2023概要》中推算CVD现患人数3.3亿，其中脑卒中1300万，冠心病1139万，心衰890万，给医疗卫生系统和社会经济造成了沉重负担[1]。

在正常人体内，心肌能量需求和供给处于平衡状态，发生CVD时体内线粒体功能发生障碍，能量平衡被打破，造成心肌能量供给不足。因此，靶向线粒体治疗具有重要的临床价值。辅酶I，即烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是体内重要的氧化还原反应代谢酶类的辅酶，在心肌能量供给、维持心肌能量代谢方面作用显著[2]。研究显示辅酶I水平的下降与多种CVD发病机制相关，稳定细胞内NAD+水平有望成为改善心肌能量及心脏功能的治疗策略[3]。研究也证实外源性补充NAD+可以用于心衰、冠心病及心律失常等CVD的治疗，具有广阔的应用前景[4]。

2024年8月16日，第六届“儒道心学”国际心血管病学会议（CTCC 2024）的“线粒体药物在心血管疾病治疗中的研究进展”专题会如期举行，本次专题会聚焦靶向线粒体药物在心血管疾病中研究进展与应用，以期进一步提升临床医生对线粒体药物理解与认识。

专题会由复旦大学附属中山医院葛均波院士担任大会主席，由复旦大学附属中山医院崔晓通教授主持，邀请了复旦大学附属中山医院孙爱军教授及中国科学技术大学第一附属医院余晓凡教授等众多心血管领域的专家和学者。

会议伊始，由大会主席葛均波院士作开场致辞。

葛均波院士谈到，在缺血性心脏病中，补充外源性的辅酶I可以改善心肌细胞的能量代谢，改善患者预后。既往在北京医院杨杰孚主任、汪芳主任的带领下，进行了随机双盲的临床试验，研究结果证实了辅酶I治疗心衰的有效性和安全性，在现有心衰标准治疗的基础上，给予辅酶I能显著改善患者的射血分数及降低N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）等心衰标志物水平。因此，临床医生要关注心衰患者上游的病因治疗，特别是线粒体在心衰患者能量代谢中的作用，要让患者每一次心跳都有力，让每一颗心脏都健康。为心血管疾病治疗提供了新的选择。特别是在慢性心衰治疗中，以NAD+为代表的Sirtuins激动剂有望将心衰标准治疗格局由“五朵金花”升级为“六脉神剑[血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）及Sirtuins激动剂]”，进一步改善患者预后。

图1：葛均波院士致辞

深挖机制，靶向线粒体治疗助力CVD防治

孙爱军教授以“靶向线粒体治疗心血管疾病”为题，介绍了线粒体药物和线粒体移植研究进展。孙爱军教授表示在心脏健康或罹患疾病的各个阶段，各种能量代谢的底物都发挥着重要作用。作为细胞的能量工厂的线粒体，与心血管疾病关系密切。

图2： 孙爱军 教授

目前研究表明NAD+能通过调节代谢、维持氧化还原稳态和调节免疫应答等机制发挥心脏保护作用。具体而言，NAD+通过与Sirtuins蛋白催化核心区域的NAD+位点结合，特异性激活组蛋白去乙酰化酶Sirtuins活性，对组蛋白、线粒体蛋白进行去乙酰化修饰及由此产生的染色质重构与基因转录调控作用，从而抑制心肌凋亡、心肌纤维化及心肌肥大，恢复线粒体稳态。因此，外源性补充NAD+能显著改善心肌缺血再灌注损伤及心梗后心衰症状（如图3）。

图3：基础研究显示外源性补充NAD+能显著保护心肌线粒体[5]

孙爱军教授介绍，其研究团队近期在阿霉素诱导的小鼠心肌毒性模型中发现，阿霉素显著激活小鼠心脏组织中的cGAS-STING信号通路，该通路通过CD38胞外端调控内皮细胞和心肌细胞NAD+下降，进而影响线粒体功能。研究结果还提示，通过靶向抑制CD38可以有效预防阿霉素心脏毒性，并且保证阿霉素抗肿瘤效率[6]。因此，将外源性补充NAD+和抑制CD38治疗相结合的治疗手段有望提高治疗效果。目前，“含NAD+和CD38抑制剂的药物组合物及用途”已申请国家发明专利证书。

此外，孙爱军教授还介绍其团队正在开展的线粒体移植工作，已有的研究结果显示线粒体移植能改善阿霉素引起的心功能损伤，而水凝胶辅助和靶向肽介导的线粒体移植能显著增强对心肌缺血再灌注损伤的保护作用[7-9]。孙爱军教授表示，康诺生物已与复旦大学附属中山医院成立了以葛均波院士、孙爱军教授和王康林博士为主的线粒体移植创新团队，旨在将线粒体移植这项国际前沿技术应用于线粒体引起的衰老相关疾病的治疗中。

立足临床研究，NAD+显著改善心衰患者预后

余晓凡教授以“线粒体药物在心血管疾病治疗中的研究进展”为题，介绍了线粒体在心血管健康中的作用及辅酶I抗心衰研究的相关进展。余晓凡教授强调NAD+是维持线粒体功能的关键分子。一方面NAD+作为Sirtuins底物，维持心肌正常乙酰化水平；同时作为氧化还原反应的辅酶，NAD+参与三羧酸循环、电子链传递等生理活动，维持细胞正常功能。

图4：余晓凡教授

心血管疾病（如心肌缺血、心衰等）时心肌内的NAD+含量常常降低，导致Sirtuins活性降低，使线粒体蛋白超乙酰化，造成代谢重塑和线粒体功能障碍。既往基础和临床研究表明外源性补充NAD+通过激活Sirtuins，抑制心肌超乙酰化水平和提升心肌线粒体功能，显著改善心衰相关指标，这为治疗心衰带来了曙光。

余晓凡教授详细介绍了中国科学技术大学附属第一医院马礼坤教授领导开展的“注射用NAD+治疗缺血性心衰单中心、前瞻性、随机对照临床研究”，该研究旨在评估NAD+对缺血性心肌病合并心衰患者心脏功能的疗效。研究共入组180例缺血性心肌病合并心衰患者，按1:1分为对照组（常规治疗）和NAD+组（常规治疗+注射用辅酶I）。研究主要指标为随访1个月时左心室功能指标，次要指标包括治疗后7天NT-proBNP变化及随访6个月不良心脑血管事件及心功能NYHA分级（试验流程详见图5）。

图5：试验流程图

研究结果显示随访1个月时，与对照组相比，NAD+治疗组患者左心室射血分数（LVEF）显著增加（P<0.006）（如图6所示）；在次要指标上，与对照组相比，NAD+治疗可降低患者随访第7天时NT-proBNP水平、随访6个月不良心脑血管事件（MACCEs）风险及心衰再住院的趋势，并有改善患者随访6个月心功能（NYHA分级）的趋势。因此，注射用辅酶I有利于改善缺血性心肌病合并心衰的LVEF，并存在改善NT-proBNP，改善心梗后短期临床预后的趋势。

图6：研究主要结果，NAD+治疗显著改善患者1个月的左心室射血分数

最后，余晓凡教授认为以NAD+为代表的线粒体药物在心血管疾病（如心衰，冠心病）的治疗中显示出良好的治疗效果，且副作用小。

总结

孙爱军教授对整场专题会进行总结，孙爱军教授表示随着老龄化社会加速到来，以及不良生活方式的存在，导致心血管疾病仍是我们国家居民健康的主要威胁之一。线粒体是心肌细胞内重要的细胞器。研究显示，在心衰患者中改善线粒体的功能，能在现有标准治疗的基础上进一步改善患者的临床结局。在2021年颁布的《改善心肌代谢药物临床应用中国专家共识（2021）》中便已将NAD+作为一个重要的心血管治疗药物写进了共识[10]。相信随着NAD+相关研究的深入，从基础实验到临床研究，从单中心研究到多中心研究，NAD+能够成为心血管疾病一级预防及治疗新的利器，惠及广大的心血管病患者。

参考文献：

[1].中国心血管健康与疾病报告2023概要[J].中国循环杂志,2024,39(07):625-660.
[2].Jun Yoshino, et al. NAD+ Intermediates: The Biology and Therapeutic Potential of NMN and NR. Cell Metab. 2018 Mar 6;27(3):513-528.
[3].Xiaokai Zhang, et al. The effects of nicotinamide adenine dinucleotide in cardiovascular diseases: Molecular mechanisms, roles and therapeutic potential. Genes Dis. 2021 Apr 24;9(4):959-972.
[4].Vinodkumar B Pillai, et al. Exogenous NAD blocks cardiac hypertrophic response via activation of the SIRT3-LKB1-AMP-activated kinase pathway. J Biol Chem. 2010 Jan 29;285(5):3133-44.
[5].Xinrong Zhai, et al. Exogenous supplemental NAD+ protect myocardium against myocardial ischemic/reperfusion injury in swine model. Am J Transl Res. 2019 Sep 15;11(9):6066-6074.
[6].Wei Luo, et al. Critical Role of the cGAS-STING Pathway in Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity. Circ Res. 2023 May 26;132(11):e223-e242.
[7].Xiaolei Sun, et al. Alda-1 treatment promotes the therapeutic effect of mitochondrial transplantation for myocardial ischemia-reperfusion injury. Bioact Mater. 2021 Jan 8; 6(7): 2058-2069.
[8].Xiaolei Sun, et al. Mitochondrial transplantation ameliorates doxorubicin-induced cardiac dysfunction via activating glutamine metabolism. iScience. 2023 Sep 1;26(10):107790.
[9].Xiaolei Sun, et al. Intravenous Transplantation of an Ischemic-specific Peptide-TPP-mitochondrial Compound Alleviates Myocardial Ischemic Reperfusion Injury.ACS Nano. 2023 Jan 10;17(2):896-909.
[10]. 中国老年医学学会心电及心功能分会，中国医师协会心血管内科分会，中国心衰中心联盟专家委员会. 改善心肌代谢药物临床应用中国专家共识(2021). 中华老年医学杂志，2021，40(09):1081-1092.

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