Cell子刊：复旦大学叶定伟/朱耀团队等提出前列腺癌治疗响应评估新范式

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）不可治愈，中位生存期不到3年。阿比特龙（Abiraterone）是mCRPC的一线治疗药物，但肿瘤病灶间异质性、不可测量的骨转移病灶和骨扫描“骨闪烁”现象，困扰着临床医生对治疗响应率的评估，因此亟需新的治疗响应率评估手段。与传统成像相比，新型影像手段PET/CT对转移灶的检出更加准确。以往没有前瞻性研究将PET/CT用于阿比特龙治疗的治疗响应评估。

2024年8月15日，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授、朱耀教授、宋少莉教授、刘畅教授团队在 Cell Press 旗下期刊Med上发表了题为：Interlesional response heterogeneity is associated with the prognosis of abiraterone treatment in metastatic castration-resistant prostate cancer 的研究论文。

这项二期临床试验结合多模态新型功能影像与液体活检，提出了病灶间异质性评估的新范式。研究得到了期刊审稿人的高度评价，被认为具有“很强的创新性与非常广阔的临床应用价值”。

该二期临床试验前瞻性纳入了33例接受阿比特龙治疗的mCRPC患者，每个患者在基线和治疗三个月时均接受PSMA+FDG PET/CT与循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，进展时再接受一次ctDNA检测。同时，患者每三个月接受传统影像学检查、每个月接受PSA检测。主要终点为无进展生存期（PFS），定义为传统影像学进展时间、死亡或临床进展；研究团队还比较了PSA响应率（PSA50）和总生存期（OS）。根据治疗前后配对的PET/CT病灶间响应异质性（Interlesional response heterogeneity，ILRH），将患者分为三组：无响应组（Non-responding group）、异质响应组（Hetero-responding group）和响应组（Responding group）。

研究发现，分别有32（96.7%）和29（87.8%）的患者存在PSMA摄取异常和FDG摄取摄取异常病灶。中位随访时间为28.7个月。最后一次随访时，有26名患者（78.8％）发生常规影像进展，10名患者（30.3％）死亡。以基于配对的PSMA PET/CT为例，33名患者被分为三组：响应组（n=13）、异质响应组（n=11）和非响应组（n=9）。随着“新病灶+进展病灶”比例的增加，PFS降低（rho=-0.683；p<0.0001）。具体来说，三组之间在常规PFS方面存在显著差异（响应组，HR=ref.；异响应组，HR=4.0；非响应组，HR=5.8；p<0.0001）。响应组的PSA50率最高（92.3％），其次是异质响应组（72.7％）和无响应组（44.4％）。相比于PSA50，基于PSMA PET/CT的ILRH分组对于PFS具有更高的预测准确性（C-index：0.742 vs. 0.660）。同时，基于配对FDG PET/CT的ILRH分组之间的比较也观察到了类似的结果。例如，相比于PSA50，基于FDG PET/CT的ILRH分组对于PFS同样具有更高的预测准确性（C-index：0.742 vs. 0.660）。

ctDNA参数中的ctDNA分数（ctDNA%）、TP53突变和AR突变已经被证实是阿比特龙预后的不良预测因素。该研究随后探索了ILRH独立于这些ctDNA参数的预测价值。结果显示，配对PSMA PET/CT上“新病灶和进展病灶”占比与治疗后的ctDNA％（Spearman’s rho=0.473；p=0.005）和基因突变数（Spearman’s rho=0.481；p=0.005）正相关。在配对FDG PET/CT上“新病灶和进展病灶”占比与治疗后的ctDNA%（Spearman’s rho = 0.674；p < 0.0001）和基因突变数（Spearman’s rho=0.653；p=0.0001）之间相关性更强。基于PSMA PET/CT ILRH的分组在缺乏可检测到的ctDNA、TP53突变和AR突变的亚组中仍保持预后意义。

最后，该研究分析了肿瘤异质性病灶PSMA-/FDG+病灶的预后意义。该研究发现，阿比特龙治疗前后，PSMA-/FDG+病灶状态变化有好多种模式。总体上，6名患者至少有1处PSMA-/FDG+病灶消失，而7名患者至少有1处PSMA-/FDG+病灶在第13周时出现。在探索性分析中，基线时具有PSMA-/FDG+病灶的患者有着较短的PFS（HR=2.00；p=0.193）和OS（HR=4.14；p=0.081），但差异不显著。而治疗后的PSMA-/FDG+病灶则与更短的PFS（HR=3.14；p=0.039）和OS（HR=24.08；p<0.001）存在强相关性。

总的来说，该研究提出了一种前列腺癌病灶间异质性评估新范式，发现基于ILRH的分组模式不仅具有预后意义，其中异质响应组患者中寡进展患者还有机会接受额外的立体定向放射治疗，延长PFS。该研究的发现，为今后临床试验设计中纳入配对PET/CT检测提供了理论支持。

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科博士研究生潘剑、主治医师吴俊龙、王备合为论文的共同第一作者，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科朱耀教授、叶定伟教授、核医学科宋少莉教授、刘畅教授为通讯作者。该研究还得到复旦大学附属肿瘤医院刘晓航教授，甘华磊教授，胡晓欣教授，王奇峰教授的大力支持。

论文链接：

https://www.cell.com/med/abstract/S2666-6340(24)00302-7