Nat Commun丨嗅球星形胶质细胞参与社交情绪气味交流和认知处理

2024年8月18日，波尔多大学Giovanni Marsicano团队在Nature communications发表“Olfactory bulb astrocytes link social transmission of stress to cognitive adaptation in male mice”揭示，了嗅球的星形胶质细胞在社交传递应激和认知适应之间起着关键作用。这可能意味着星形胶质细胞在处理社会环境中的应激信息和帮助小鼠适应这些应激的过程中，对认知功能有重要影响。

情绪和行为可能受到同种个体的社会化学信号的影响。例如，来自压力个体的嗅觉信号会在伴侣中引起类似压力的生理和突触变化。直接压力也会改变认知，但社交传播的压力对记忆过程的影响目前尚不清楚。作者发现暴露于应激个体产生的化学信号足以损害无应激雄性小鼠的记忆检索，需要星形胶质细胞控制由线粒体相关 CB1 受体（mtCB1）介导的嗅球中的信息。靶向基因操作以及体内钙成像和行为分析表明，mtCB1依赖性的线粒体Ca2+动力学控制对于处理来自压力伙伴的嗅觉信息并定义其认知后果是必要的。因此，嗅球星形胶质细胞提供了社交气味与其行为意义之间的联系。

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1. 社会嗅觉检测到的压力会损害动物新物体识别的表现

雄性鼠分开5分钟，在这段时间一只鼠（示范者，DEM）暴露于足底电击（压力）或不暴露（中性），另一只（观察者，OBS）在笼中保持不受干扰。之后，这对小鼠重新团聚并自由互动5分钟。在这期间，互动的8种社交和非社交行为被量化并比较。压力OBS小鼠比中性OBS花费更多时间进行肛门生殖器嗅探、身体探索和相互梳理。示范鼠的情绪状态（压力与中性）对OBS小鼠的几种非社会行为或焦虑样反应没有影响。这些结果表明，与之前受到电击的伴侣互动会触发特定的社交反应模式，这些模式与社交传播压力（STS）有关。急性直接压力会损害小鼠的长期新物体识别（NOR）表现，使用这项任务来测试社交传播压力对认知的影响。首先测试了在NOR获取前（20分钟）经历STS是否会对这项认知测试的表现产生影响。虽然直接受压的DEMs在这项测试中受损，但他们的伴侣（压力OBS）或中性DEM/OBS对在任务中没有表现出任何缺陷。接下来，测试了在NOR检索前（20分钟）经历STS的效果。受压的DEM小鼠在NOR中表现出受损的表现。这些数据表明，在获取期间的STS不会改变NOR表现，但同样的经验在检索前会引起与直接压力相同的认知损害。STS对NOR表现的影响可能存在时间效应。检索前的STS经历完全消除了对不熟悉个体的社会偏好。因此，STS的认知效应是时间依赖的，并且适用于不同形式的识别记忆。从肛门生殖器区域释放的非挥发性化学信号对于社会传播压力触发的突触变化是必要的。为了探讨是否类似的嗅觉线索参与了STS引起的NOR损害，在NOR检索前的STS期间，用带孔的透明塑料屏障将DEM/OBS对分开。压力OBS在NOR表现上没有受损，表明这种分离阻碍了引起STS认知损害所需的特定信息传递。这些结果表明需要一种非视觉、非听觉和非挥发性线索才能产生STS的认知效应。即使是短暂的应激化学信号体验（2-3秒）也足以损害小鼠的NOR表现。总的来说，对压力小鼠的肛门生殖器嗅探可检测到特定的化学信号，这些信号改变记忆检索，表明嗅觉过程可以将社会情绪信息与认知功能联系起来。

2. 星形胶质细胞和线粒体CB1受体对于检测压力伴侣的肛门生殖器嗅探是必要的

CB1受体参与记忆过程、嗅觉、压力诱导的遗忘以及社会互动，这表明内源性大麻素系统可能在社会嗅觉中发挥作用，导致压力的传递及其认知效应。为了开始验证这个假设，首先使用了多个缺乏不同细胞和亚细胞群体中CB1受体的突变小鼠系。观察者CB1突变雄性小鼠在断奶后立即与性别和年龄相匹配的示范者（DEM）共同饲养。与野生型同胞相比，OBS小鼠中CB1受体缺失（CB1-KO小鼠） 在对压力伴侣的肛门生殖器嗅探中花费的时间较少。在缺乏来自皮层谷氨酸能神经元（Glu-CB1-KO）、星形胶质细胞（GFAP-CB1-KO） 和线粒体（DN22-CB1-KI） 的CB1的OBS小鼠中观察到类似的表型，但前脑GABA能神经元（GABA-CB1-KO） 中没有观察到。CB1-KO和Glu-CB1-KO在社会行为上表现出其他变化，如身体探索和/或相互梳理的减少。相反，GFAP-CB1-KO和DN22-CB1-KI系显示出肛门生殖器嗅探减少，而在社会或其他记录的行为中没有其他变化。重要的是，在与中性DEM小鼠的互动中没有检测到社会行为的基因型效应，表明这些突变没有改变小鼠表达这些先天行为的基本能力。这些数据显示，与压力伴侣存在特别相关的肛门生殖器嗅探是由位于星形胶质细胞和线粒体中的CB1受体控制的，这表明这些细胞和这些细胞器可能是内源性大麻素系统控制社交压力传递的场所。

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3. 嗅球星形胶质细胞中线粒体Ca2+动态变化对于社交性压力化学信号的处理是必需的

星形胶质细胞中的线粒体CB1受体通过调节内质网-线粒体钙离子传递来调控钙离子进入线粒体，这一过程对于社交性压力化学信号的处理至关重要。研究数据表明，通过星形胶质细胞中的mtCB1受体处理社交性压力化学信号是产生适当行为后果的必要条件。作者检在未受压力的小鼠的嗅球星形胶质细胞中表达了一种线粒体靶向的遗传性钙离子指示剂（mitoGcAMP6s），然后使用光纤记录小鼠对连续和平衡的暴露反应，这些暴露包括湿润的棉签（以下简称“湿棉签”）、沾有熟悉个体压力分泌物的棉签（简称“压力气味”）或沾有中性熟悉个体的分泌物的棉签（简称“中性气味”）。所有的嗅觉暴露都引起了mitoGcAMP6s荧光水平的增加。然而，嗅球星形胶质细胞中线粒体对压力气味的反应比对湿棉签或中性气味的反应更为敏感，这表明线粒体钙信号变化参与了压力化学信号的处理，而不是其他肛门生殖器气味。此外，其他非社会性中性气味并没有引起与湿棉签暴露明显不同的线粒体反应，进一步表明线粒体钙离子动态变化在处理社交压力气味中的参与。这些数据表明线粒体钙离子水平的变化动态地参与了社交性压力信息的处理，这些信息是其认知后果所需的。星形胶质细胞中的mtCB1受体参与激活线粒体钙离子通道（MCU）通过调节MICU1的磷酸化，最终决定星形胶质细胞对突触功能的影响。与对照小鼠相比，过表达MICUS124A在嗅球星形胶质细胞中的小鼠与其压力伙伴的肛门接触较少，且没有在身体探索、相互梳理或其他非社会行为上的变化。嗅球星形胶质细胞中的线粒体钙离子活动不参与基础社会互动、认知表现和嗅觉能力，但在社交性压力传递及其认知后果中发挥了特定的因果作用。

患有先天性社交嗅觉丧失的人通常可以通过其他感官，如视觉和听觉来补偿他们完全的感知丧失。然而，那些生活在社交化学信号处理失真中的人可能会遭受更深层次的社交缺陷。因此，嗅球星形胶质细胞中的mtCB1受体和线粒体Ca2+信号可能有助于从嗅觉“感知”到心理“概念”的早期特定步骤，导致特定线索转化为对有机体至关重要的信息。研究结果揭示了社交情绪气味交流和认知处理之间的机制联系。由于像自闭症谱系障碍这样的主要心理状况在社交嗅觉和认知处理方面存在障碍，该研究可能为更好地解决这些状况提供了新的概念框架。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-024-51416-4

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