奥希替尼联合化疗一线适应症获NMPA批准上市，多方获益改写EGFR敏感突变晚期NSCLC治疗格局

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乘风破浪，方兴未艾，奥希替尼联合化疗勇攀L858R突变、CNS转移治疗高峰。

2024年6月25日，国家药品监督管理局（NMPA）批准奥希替尼联合培美曲塞铂类化疗药物用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。本次适应症的获批基于其FLAURA 2研究结果[1]，该研究结果发布于2023年11月的医学顶刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。结果显示，奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变NSCLC能带来显著性的无进展生存（PFS）获益，且该联合疗法的安全性亦良好可管理。

辽宁省人民医院赫丽杰教授在肺癌临床诊疗领域深耕多年，在临床研究与实践方面均积累了极为丰富的经验。值此契机，医学界肿瘤频道诚邀赫丽杰教授围绕“奥希替尼联合化疗患者生存获益及治疗优势人群甄选”相关话题，畅谈学术观点，为临床医者带来专业思考。

从单药向联合治疗演进，FLAURA2研究证实奥希替尼联合化疗实现全面获益

作为全球首个获批上市的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），奥希替尼此前已经成为晚期EGFR敏感突变NSCLC患者一线治疗的标准治疗方案，并获得权威指南优选推荐。FLAURA研究大获成功，但EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的预后仍有改善空间，为进一步延缓病情进展、延长患者生存，奥希替尼与其他治疗手段联合成为重要的探索方向。

FLAURA2研究数据的发表，则显示了奥希替尼联合化疗所带来的更优疗效。赫丽杰教授表示，FLAURA2研究是全球首个探索三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机对照III期临床研究，旨在评估奥希替尼联合含铂双药化疗对比奥希替尼单药治疗的疗效和安全性。入组患者按照1:1的比例随机分配至研究组及对照组，研究组接受奥希替尼联合培美曲塞+铂类（卡铂/顺铂）治疗，4个周期后接受奥希替尼联合培美曲塞的维持治疗；对照组仅接受奥希替尼单药治疗，直至影像学的疾病进展或达到其他退出研究的标准。相比FLAURA研究，入组FLAURA2研究患者的疾病负荷更重，包括基线合并脑转移、骨转移、肝转移和胸外转移的患者占比较多，且中位肿瘤直径也更长。

研究结果显示，研究者评估的PFS HR值为0.62，差异有显著的统计学意义，中位PFS分别为25.5个月和16.7个月，盲态独立中心评估（BICR）的PFS HR值亦为0.62，中位PFS分别为29.4个月和19.9个月。无论是研究者评估的PFS还是BICR评估的PFS，奥希替尼联合化疗组均延长了约9个月。此外，亚组分析提示，L858R突变患者和基线合并中枢神经系统（CNS）转移的患者，相比19号外显子缺失（19Del）患者和基线未合并CNS转移的患者获益或更多。无论是L858R突变患者还是基线合并CNS转移的患者，中位PFS均延长了约11个月。

截至2023年1月8日，FLAURA2研究的OS结果尚未成熟。奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组的中位OS分别为尚未达到和36.7个月，OS HR=0.75，OS有显著的获益趋势。值得关注的是，L858R突变患者的OS HR=0.72，19Del患者的OS HR=0.74，提示L858R突变患者接受奥希替尼联合化疗治疗可获得与19Del患者类似甚至更好的OS获益。基线合并CNS转移患者的OS HR=0.59，基线未合并CNS转移患者的OS HR=0.89，提示基线合并CNS转移患者接受奥希替尼联合化疗治疗可获得更好的OS获益[3]。赫丽杰教授强调，以上都显示出全人群的生存获益可能主要归因于L858R突变患者和基线合并CNS转移患者更为显著的获益，L858R突变、基线合并CNS转移患者可能是FLAURA2治疗模式的优势患者。

未来可期，FLAURA2研究助力优化EGFR敏感突变一线治疗方案

奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药治疗有更好的临床获益的机制尚不清楚，奥希替尼是一种高效且高选择性的EGFR-TKI，而铂类联合培美曲塞是一种非选择性的抗肿瘤治疗策略。赫丽杰教授表示一种可能的机制是，联合治疗可以通过叠加效应来杀伤不同的细胞种群并改善患者的临床结局，实现克服肿瘤的异质性难题。期待未来FLAURA2研究更长随访时间的数据以及生物标志物相关的探索性结果，助力临床的精准化诊疗。

赫丽杰教授感慨道，FLAURA2研究是第一个成功提高疗效、延缓奥希替尼耐药的III期研究，FLAURA2研究的成功为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗树立了新的标杆，用强有力的数据验证了奥希替尼联合化疗的显著PFS获益，此外，奥希替尼联合化疗在预后相对较差的L858R突变患者和脑转移患者中均显示出较奥希替尼单药更为优异的疗效，突破临床难点，有望成为该患者群体更优的一线治疗。基于FLAURA2研究的疗效与安全性，奥希替尼联合化疗方案已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，并获《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2024.V2）》推荐[2]。

FDA的获批具有重要意义，为全球EGFR敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗提供新的选择，特别是对于临床中较为棘手的CNS转移患者和L858R突变患者。同时，一些体能状态良好、奥希替尼联合化疗可耐受的患者也可以选择联合治疗方案。如今奥希替尼联合化疗的一线适应症已在国内得到获批，将为中国EGFR敏感突变肺癌患者提供更好的治疗选择，成为新的标准治疗。

总结

FLAURA2研究的成功对于EGFR敏感突变NSCLC具有重大里程碑式的突破，奥希替尼联合化疗将中位PFS改善约9个月，进一步延长了奥希替尼出现耐药的时间，改变肺癌一线治疗的格局。奥希替尼联合化疗为L858R突变患者和CNS转移患者带来了巨大的临床获益，同时安全性可控，可能是该联合方案的潜在获益人群。鉴于FLAURA2研究展现的强劲PFS疗效，期待在更长随访时间时，显著的PFS获益最终能转化为OS获益，为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者带来最终生存获益。

参考文献：

[1]Planchard D, Jänne P A, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(21): 1935-1948.

[2]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Non-Small Cell Lung Cancer, Version 2.2024.

[3]Natalia Valdiviezo, et al. First-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed in EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC: FLAURA2 post-progression outcomes. 2024 ELCC. Abstract 4O.

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