奥希替尼并非肺癌“万能解”，如何寻找自身靶点最优解实现长生存

作者：Tony

在肺癌中，EGFR的突变以19号外显子缺失突变（19Del）和21号外显子的L858R突变（L858R）最为常见。

第三代 EGFR-TKI 奥希替尼的出现，无论作为一线（FLAURA 研究）或是后线，均显著改善了患者的生存。然而，对比既往临床研究发现，EGFR-TKI 为 L858R 突变患者带来的生存获益明显逊色于 19Del 人群。

如何在现有的治疗方法框架内，寻找到针对L858R突变更有效的治疗药物/方案，是目前困扰临床的关键难题，以及患者的重要需求。

EGFR-TKI治疗19Del和L858R疗效为何有差异？

19Del和L858R的疗效差异

根据中国人民解放军总医院胡毅教授和湖南省肿瘤医院邬麟教授在公开访谈中，针对19Del和L858R差异的介绍[1]，可以发现影响二者疗效差异涉及到这四个方面。

首先，分子结构不同。19Del 突变蛋白缩短了上半部分与 αC 螺旋结合，通过 αC 螺旋旋转活化激酶构型，而L858R 突变发生于与 αC 螺旋结合的下半部分，两者的激酶域空间构型在不同的区域中，而这种区域的不同影响其自身的磷酸化，导致后续功能的差异。

其次，二者有不同的生物学特性。体外研究发现，19Del突变对EGFR-TKI敏感性更高，因而可能对下游信号阻断作用更好；而L858R突变对EGFR-TKI的敏感性相对不高，对EGFR-TKI的选择性会稍差些。既往临床数据也印证了此结论[2]，相比L858R突变患者，19Del突变患者接受EGFR TKI治疗的疗效要更好，尤其是在PFS和OS上表现更为优秀。

此外，L858R共突变的发生频率更高，如和KRAS、TP53、PTEN 基因突变合并出现，可能导致旁路激活，从而引起耐药概率的增高。这也在一定程度上解释了同样的 EGFR-TKI，在 L858R 突变人群中的疗效不如 19Del 人群。

从耐药机制层面看，19Del突变患者发生 T790M 突变的机率更高。研究发现[3]，19Del突变亚组发生T790M突变的概率比L858R亚组高1.928倍，这可能有助于解释为什么这些患者往往比L858R突变患者生存期更久。

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L858R突变患者治疗方案疗效大PK

1、化疗

Kaneda 及其团队实施的回顾性研究[4]显示：L858R 突变与 19Del 晚期肺癌患者，使用培美曲塞+顺铂化疗，mPFS 分别为：9.4 月 VS 5.5 月，反应率（RR）及 OS 则无明显差异。

这提示在 EGFR-TKI 成为基因突变阳性患者一线治疗的今天，二线或后线使用化疗方案可能会对 L858R 突变患者带来更好获益。

2、靶向药物 EGFR-TKI

第1-3 代 EGFR-TKI 在 L858R 突变亚组中改善 PFS 疗效一览

一代 EGFR-TKI

INCREASE研究[5]显示，在L858R突变晚期NSCLC患者中，加倍剂量埃克替尼较常规剂量埃克替尼显示出更好的疗效和可管理的安全性。

在该研究中，L858R 突变患者随机分配后接受常规剂量埃克替尼（125 mg tid；86 例）或加倍剂量埃克替尼（250 mg tid；90 例），19Del 患者接受常规剂量埃克替尼治疗（77 例）。

结果显示，L858R突变加倍剂量埃克替尼组的mPFS结果（12.9个月），与19 Del常规剂量埃克替尼组（12.5月）相近，可带来相似疗效，且不增加不良反应风险。

二代 EGFR-TKI

在ARCHER 1050研究[6]中，达可替尼相对于吉非替尼，对于19Del和L858R两个敏感突变均带来了PFS获益。

此外，在L858R的亚组分析中，达可替尼组中位OS为32.5个月，较吉非替尼组的23.2个月延长了9.3个月，死亡风险下降了33.5%(HR=0.665，双侧P=0.0203)。而在19Del 亚组中OS获益不明显。

三代 EGFR-TKI

FLAURA 研究显示出奥希替尼改善 EGFR 突变晚期肺癌患者生存的惊人疗效，mPFS为19个月，mOS为38.6个月，奠定了奥希替尼作为 EGFR 突变阳性晚期肺癌一线用药的地位。

但是，亚组分析表明，使用奥希替尼在L858R突变患者中未观察到这种生存获益，mPFS为14.4个月。

不过奥希替尼展现神奇疗效的进程并未停止，通过联合用药方案的探索，三代 EGFR-TKI 或将带来更多惊喜。

3、靶向治疗 + 抗血管生成药物

CTONG1509研究[7]的亚组分析显示，相较于厄洛替尼单药，贝伐单抗+厄洛替尼（A+T）治疗L858R患者获益似乎更加显著，独立评审PFS结果高达19.5个月，比TKI单药的9.7个月翻了一倍。

WJOG9717L研究旨在比较贝伐单抗+奥希替尼（新A+T）与奥希替尼单药的临床疗效。研究共纳入122例EGFR敏感突变（19Del 或 L858R）的未经治疗晚期非鳞NSCLC患者，按照1:1的比例分为接受“新A+T”方案和单药治疗。在中位随访19.8个月时，“新A+T”组和单药组患者的mPFS分别为22.1个月和20.2个月。这也提示，相较于奥希替尼单药治疗，“新A+T”的方案优势并不明显。

FOCUS-A研究[8]聚焦伏美替尼+安罗替尼一线治疗EGFR经典突变NSCLC患者，研究纳入了22名L858R突变患者（总40名），研究者评估ORR为95.45%，中位随访时间为13.96个月，mPFS尚未达到。

抗血管生成药物参与联合方案治疗晚期NSCLC，仍属于研究热门，我们也期待能出现更有效的治疗方案，为患者带来更多选择机会。

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4、靶向治疗 + 化疗

前文提及，培美曲塞+铂类化疗方案能够为L858R 突变患者带来更好的临床获益。一项Meta 分析显示，吉非替尼联合培美曲塞＋卡铂，较一代 EGFR-TKI、二代阿法替尼与达可替尼，在 L858R 突变 NSCLC 人群可取得比 19Del 患者更优的 PFS 获益。

FLAURA 研究中，奥希替尼较一代 EGFR-TKI 为 L858R 突变患者带来更优的生存获益，所以，奥希替尼联合化疗被寄予厚望。

FLAURA2研究[9]随后就证实了这一点，L858R突变患者使用奥希替尼+PC化疗（培美曲塞+顺铂/卡铂）的mPFS为24.7个月，比较奥希替尼单药治疗的13.9个月，翻了近一倍。后续FLAURA2研究还将继续随访评估PFS2、OS等疗效终点数据，并对治疗后疾病进展模式、进展后治疗特点等展开分析，从而支持奥希替尼+化疗方案的精准用药。

但值得注意的是，在FLAURA2研究中，能够持续完成奥希替尼+PC化疗的患者病例数量并不多，因而提示这种联合方案在具体临床应用中可能还会存在困难。

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那么，治疗L858R突变，该如何选择最优治疗方案？

基于上述研究分析，奥希替尼+PC化疗、A+T、达可替尼或者倍量埃克替尼，都具备潜力能够成为可供患者选择的治疗方式。

虽然奥希替尼的mPFS优于其他药物，但与阿美替尼、达可替尼和倍量埃克替尼相比，并不具备十分明显的优势，同时奥希替尼+PC化疗还可能存在临床应用的限制。A+T的联合方案相比TKI单药可以明显延长PFS，最高达到19.4个月，成为治疗L858R突变颇具优势的治疗方案，但在A+T联合方案中，存在的≥3级不良反应明显增多，而且PFS的获益最终并未转化成OS获益。而倍量埃克替尼的方案里，增加的那一倍埃克替尼是不在医保范围之内的，这对于患者来说增加了经济负担。

除关注不同治疗方案的疗效外，大家也可以结合具体的用药价格，与主治医生讨论，综合选择更适合于自己的治疗方式。

2023年医保版1-3代EGFR-TKI价格（实际价格受政策/地域/品牌影响，仅供参考）

目前，随着 EGFR-TKI 的升级换代，以及联合方案的临床探索，EGFR L858R突变患者的生存预后正逐步改善。

同时，仍有众多具有大潜力的创新药物/方案正在研究之中，如EGFR-TKI强强联合（一代+三代）、EGFR-TKI 联合放疗等，日渐丰富的数据可筛选出最佳获益的一线、二线、三线及后线治疗方案，从而为 L858R 突变 NSCLC 患者带来最优质的生存。

参考文献

[1]https://mp.weixin.qq.com/s/Ry0jnmigzWFHzAp9-46ymg

[2]Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC [J]. N Engl J Med, 2020, 382(1):41-50.

[3]Ke EE, Zhou Q, Zhang QY, et al. A Higher Proportion of the EGFR T790M Mutation May Contribute to the Better Survival of Patients with Exon 19 Deletions Compared with Those with L858R [J]. J Thorac Oncol, 2017, 12(9):1368-1375.

[4]Kaneda T, Yoshioka H, Tamiya M, et al. Differential efficacy of cisplatin plus pemetrexed between L858R and Del-19 in advanced EGFR-mutant non-squamous non-small cell lung cancer[J]. Bmc Cancer, 2018, 18(1): 6.DOI 10.1186/s12885-017-3952-7

[5]Li X, Zhang L, Jiang D, et al. Routine-dose and High-dose Icotinib in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Patients harboring EGFR Exon 21 L858R Mutation: the Randomized, Phase II, INCREASE Trial[J]. Clinical Cancer Research, 2020, 26:3162–3171.DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3064

[6] Mok TS, Cheng Y, Zhou X, et al. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations. J Clin Oncol. 2018 Aug 1;36(22):2244-2250.

[7] Qing Zhou,et al.Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated,EGFR-mutated,advanced NSCLC (CTONG1509):A multicenter phase 3 study.Cancer Cell.2021 Sep 13;39(9):1279-1291.e3.

[8]Baohui Han,et al.Furmonertinib Combined with Anlotinib as the First-line Treatment in Patients with EGFR exon 21 Leu858Arg mutation: Results from FOCUS-A study,2024 ELCC.

[9] Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 8.