上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
帕金森病（Parkinson's Disease，PD），是一种破坏性神经退行性疾病，影响着全球超过600万人，目前尚无治愈方法。其症状包括有节奏的颤抖、运动减慢、语言障碍和平衡问题，并且会随着时间的推移会变得更糟，这是由于中脑多巴胺神经元特异性、不可逆性丢失引起的。因此，细胞疗法被认为是一种有前景的帕金森病治疗方式，有潜力恢复患者的多巴胺能功能。
目前，已有各种细胞来源的细胞疗法在临床前和早期临床研究中进行了帕金森病治疗的测试，尤其是基于人多能干细胞（hPSC）的细胞疗法，展现了对帕金森病的治疗潜力。然而，一个尚未解决的挑战是，这些移植后的细胞会大量细胞，从而严重影响治疗效果。
近日，纪念斯隆·凯特琳癌症中心的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：TNF-NF-κB-p53 axis restricts in vivo survival of hPSC-derived dopamine neurons 的研究论文 。
该研究通过CRISPR-Cas9筛选，确定了p53限制了体内多巴胺神经元存活，而TNF-α-NF-κB通路介导了p53依赖的人多能干细胞（hPSC） 来源的多巴胺神经元在体内的死 亡， 使用已获得FDA批准上市的TNF-α单抗（阿达木单抗）来阻断TNF-α，能够 挽救移植后的多巴胺神经元存活，并有效恢复帕金森病小鼠模型的运动功能。
多巴胺神经元移植面临的一个尚未解决的挑战是其移植后在体内的细胞存活率有限。无论是胚胎干细胞还是人多能干细胞（hPSC）来源的多巴胺神经元移植，包括自体、同种异体和异种模型，超过90%的细胞在注射移植到体内都会丢失。这种低且不稳定的存活率（0.5%至10%）很可能导致不一致的临床结果，并给基于hPSC的临床试验的患者带来风险——要么不足，要么过量。此外，为了补偿有限的体内存活率而大量注射多巴胺神经元可能会增加因大量细胞死亡而引发宿主炎症反应的风险。
黑质中的多巴胺神经元（A9型多巴胺神经元）特别脆弱，在帕金森病中比A10型多巴胺神经元遭受更迅速、更严重的细胞损失。与疾病相关的脆弱性可能在多巴胺神经元移植时转化为选择性脆弱性，从而进一步限制多巴胺神经元移植的功效，因为A9型多巴胺神经元的移植对于运动恢复至关重要。
开发基于人多能干细胞（hPSC）的细胞疗法的另一个挑战是消除污染细胞类型。例如，在帕金森病患者中进行胎儿组织移植导致某些患者出现移植物诱导性不自主运动（GID），这很可能与污染的血清素能神经元有关。目前使用hPSC来源的多巴胺神经元的研究显示极少量的血清素能神经元，因此可能涉及较低的GID风险。
使用hPSC来源的细胞系进行早期人类临床试验的基础是移植多巴胺神经元前体，而不是终末多巴胺神经元。尽管这种方法可能绕过了在A9型多巴胺神经元中观察到的选择性脆弱性问题，但使用早期前体可能在长期移植中产生变异的胶质细胞和其他潜在的非靶向细胞类型。而且，这也限制了选择性治疗A9型多巴胺神经元亚型的帕金森病患者的可能性。
因此，高效植入终末多巴胺神经元仍然是一个重要的转化目标，以最小化细胞治疗时的安全问题，减少移植细胞的变异性，并优化基于hPSC的移植的功能潜力。
在这项最新研究中，研究团队进行了CRISPR-Cas9筛选，旨在确定细胞移植后多巴胺神经元死亡的机制。
该研究确定了p53是限制多巴胺神经元存活的关键，并描述了细胞移植后p53诱导、宿主反应和多巴胺神经元死亡的时间动力学。
转录组学分析显示，肿瘤坏死因子α（TNF-α）介导的NF-κB激活是p53诱导的上游调节因子，阻断TNF-α介导的信号转导可以挽救多巴胺神经元的死亡。
物种特异性RNA-荧光原位杂交，以及将多巴胺神经元移植到TNF-α敲除小鼠的研究表明，移植的多巴胺神经元是限制这些移植细胞存活的初始TNF-α来源。
接下来，研究团队使用FDA批准的阻断TNF-α的单克隆抗体（阿达木单抗）在移植时对细胞进行短暂处理，可显著改善移植到体内的多巴胺神经元的存活，包括ALDH1A1+ A9型多巴胺神经元的存活，并能够帮助帕金森病小鼠模型的运动功能得到有效恢复。
总的来说，该研究阐明了移植后多巴胺神经元死亡的机制，并为提高多巴胺神经元存活率制定了一种新策略，这一策略应该适用于帕金森病的细胞疗法。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00575-0
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