双重罕见病例：当先天性肾上腺增生症遇上威廉姆斯综合征

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导语：本文详细解读了一例罕见的双重遗传性疾病——先天性肾上腺增生症和威廉姆斯综合征的共存病例，填补了医学领域在此类病例诊断和治疗方面的空白，对处理复杂遗传病例时的策略制定和患者管理，以及通过综合治疗手段来改善患者的长期预后提出了全新思路。

先天性肾上腺增生症（CAH）和威廉姆斯综合征（WS）是两种具有独特临床特征的遗传性疾病。CAH，尤其是由21-羟化酶缺乏引起的类型，会导致受影响女性外生殖器的男性化、男性早期发育以及身高矮小。而WS，因7q11.23的微缺失引起，表现为独特的面部特征、智力障碍、独特的人格特征、早期发育和身高矮小。尽管两者都可能引起早期发育，但它们在遗传学、生理学和临床表现上存在明显差异。然而，这两种疾病的共存极为罕见，且在临床实践中面临者诊断治疗及预后的挑战。

2024年4月，《Frontiers in Endocrinology》杂志发表了一篇题为《Case report: Development of central precocious puberty in a girl with late-diagnosed simple virilizing congenital adrenal hyperplasia complicated with Williams syndrome》的病例报告，详细描述了一个罕见的病例，即一位女孩在被诊断为简单雄激素化型先天性肾上腺增生症的晚期并发了威廉姆斯综合征，有助于临床深入理解这两种疾病共存时的复杂临床表现和治疗策略。

研究方法

本研究是一项病例报告，旨在探讨晚诊断的简单男性化CAH与WS共存时的临床表现、遗传学特征以及治疗反应。研究对象为一名4岁女孩，因逐渐加重的男性化和发育迟缓而被转诊。通过遗传分析，确认了患儿同时携带CAH和WS的遗传变异，并发现了CYP21A2基因中的一个新突变（c.1442T>C）。治疗方面，患儿开始接受皮质类固醇治疗，随后出现了中枢性早熟的表现。

研究结果

临床特征与诊断

经综合评估，该患儿表现出了与CAH和WS相关联的一系列临床特征。女孩的身高和体重在治疗前分别为108.5厘米（身高z得分1.18）和18.2公斤（体重z得分0.69），显示出快速的生长速度和体重增加。此外，患儿还出现了皮肤色素沉着、额头痤疮、面部特征异常（如宽嘴、小下巴、宽鼻子伴小牙齿和错位咬合）以及性早熟的体征，如阴毛提前生长和阴蒂增大。这些临床表现与CAH的典型症状相符，但同时出现的发育迟缓和独特的人格特征则指向了WS的可能性。

图1：基因分析表明，患儿CYP21A2基因出现复合杂合变异

遗传学分析

遗传学分析揭示了患儿CYP21A2基因中的两个变异：已知的病原变异c.518T>A (p.Ile173Asn)和新发现的可能病原变异c.1442T>C (p.Leu481Pro)。这一发现证实了患儿同时患有CAH和WS，且这一基因型与简单男性化型的CAH相符。此外，通过染色体微阵列分析，确认了7q11.23区域1.4-MB的微缺失，这是WS的特征性遗传改变。

图2：染色体微阵列分析显示患者7q11.23区域存在1.4Mb的杂合缺失：arr[GRCh37] 7q11.23(72700524_74143060) x1。蓝色箭头表示突变位点。

治疗反应与生长参数

治疗方面，患儿开始接受氢化可的松治疗（初始剂量13 mg/m2/天，后调整至18 mg/m2/天），并引入氟氢可的松以减少氢化可的松剂量并控制血浆肾素活性（PRA）水平。治疗两个月后，患儿的皮肤色素沉着减轻，痤疮发生频率降低。六个月后，患儿的身高增长至113.3厘米（身高z得分1.38），体重增加至20.7公斤（体重z得分1.09），显示出加速的生长速度。此外，患儿的骨龄也显著提前，超过实际年龄三年。

性早熟的诊断与治疗

在接受皮质类固醇治疗一年后，患儿出现了乳腺发育（性成熟评分SMR B2 B2），同时阴蒂增大情况有所缓解。GnRH刺激试验的结果与中枢性早熟一致，随后患儿开始接受GnRH类似物治疗。这一治疗策略对于控制患儿的早熟进展至关重要，因为早熟可能会进一步影响患儿的最终成人身高。

总结

本文深入分析了一个罕见的病例，详细描述了CAH和WS共存时的复杂临床表现和遗传学特征。这一成果不仅丰富了我们对这两种疾病共存时的病理生理学的理解，而且对于临床医生在面对具有不典型临床表现的患儿时提供了重要的诊断和治疗参考。特别是，本研究强调了在晚诊断的CAH患儿中，开始皮质类固醇治疗可能会触发中枢性早熟，这一发现对于患儿的长期管理和预后具有重要意义。此外，本研究还提示了在这类患儿中使用GnRH类似物治疗的潜在价值，这可能有助于改善患儿的最终成人身高。

参考文献：

Joo EY, Yoo MJ, Kim SJ, et al. Case report: Development of central precocious puberty in a girl with late-diagnosed simple virilizing congenital adrenal hyperplasia complicated with Williams syndrome[J]. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Apr 18;15:1352552. doi: 10.3389/fendo.2024.1352552.

编辑：连翘

二审：清扬

三审：碧泉

排版：半夏