四川
近日，FDA发布483表格，涉及1月8日至1月16日期间对恒瑞医药位于中国江苏省连云港市的工厂进行检查的报告结果。
这份包含八项意见的483号表格中，FDA指责恒瑞公司列出了一系列制造失误，包括污染控制不力、清洁协议不达标以及未能及时将文件移交给检查员。
目前恒瑞医药已作出回应，称已递交了整改答复和完成情况跟踪报告，同 时与FDA保持积极沟通，目前公司出口美国的制剂未受到影响。
值得注意的是，恒瑞强调了本次检查结果与公司“双艾”疗法在美国申报上市没有关联。
根据FDA法规，对药品生产场地按照注册地址分别管理，本次检查涉及的地址为连云港黄河路的场地，与卡瑞利珠单抗、阿帕替尼组合申请所涉及的生产场地不同。
中国PD-1出海 屡遭FDA“找茬”
在今年五月，恒瑞的王牌 “双艾”组合PD-1 抑制剂卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的申请在美遭拒绝。
在完整回复信（CRL）中，FDA并没有对药物的临床数据提出异议，而是提出一系列与生产和临床试验环境有关的意见。
其中包括恒瑞尚未解决FDA在检查卡瑞利珠单抗时发现的生产缺陷。
并且指出由于部分国家的旅行限制，FDA表示在审查周期内也无法全部完成该项目必需的生物学研究监测计划(BIMO)临床检查。
虽然本次CRL实际上并不影响最终批准，但恒瑞原定的美国上市程序仍然被迫推迟了。
恒瑞并不是首家受困于此的中国创新药企，君实生物和百济神州的PD-1也遭遇过生产和临床现场检查的警告。
早在2022年，君实生物特瑞普利单抗出海时就获得了CRL，被FDA要求进行质量流程变更，直到企业解决FDA在其制造工厂发现的问题后，FDA才能在临床试验现场面对483表格。
漫长的博弈一直延续到了2023年底，特瑞普利单抗最终成功在美国批准上市。
但君实已经算是幸运儿，百济神州的替雷利珠单抗，因为受到疫情相关的旅行限制影响，FDA无法安排临床现场检查，获批推迟了将近20个月。
也正是百济神州的监管延迟，让君实生物的特瑞普利单抗实现后来居上，成为首个在美获批的国产PD-1。
除此之外，部分国产创新药企“闯关”FDA受挫的背后，还暴露出中国创新药企国际临床多中心试验的短板。
2022年2月10日，信达生物的PD-1信迪利单抗 14：1遭拒，认为需要补充额外的临床试验，来证明其在美国的适用性。
同年，和黄医药索凡替尼收到CRL，FDA认为当前基于两项成功的中国III期研究以及一项美国桥接研究的数据尚不足以支持药品现时于美国获批。
回首国产PD-1的出海之路，可谓一波三折，也难怪恒瑞及投资市场对“双艾”组合的出海之事如此敏感。
缺乏生产记录 且试图销毁证据
详细查看本次483报告，FDA称恒瑞公司最主要的问题是，未能为FDA检查员提供生产记录。
在483表格文件中写到，至少有一名恒瑞员工“在FDA要求进入办公垃圾区时”立即打电话，随后检查人员被引导绕了一段更长的路，以阻止他们到达恒瑞丢弃办公垃圾的地点。
等到一行人到达垃圾箱后，FDA工作人员看到一名员工“以快速的方式将文件放入垃圾箱”，且围观者中一人似乎手里拿着撕裂的文件。
据悉被撕毁的文件包括验证协议、报告和标准操作程序，FDA工作人员在附近发现了一个大约 8 英寸的纸堆。
FDA在另一份观察报告中概述了这些文件的内容，并指出丢弃的批次记录、验证报告和变更控制并不总是与存档的官方记录相匹配。
根据FDA的记录，恒瑞并不是唯一一家试图销毁证据的制造商。
收到过五封FDA警告信的印度药企Intas Pharmaceuticals，曾被监管机构发现在楼梯间和工厂外的卡车上堆满了装着撕裂和丢弃的制造文件的塑料袋。
更糟糕的是，FDA工作人员还发现其中一名分析师通过将生产记录浸入垃圾桶内的醋酸中来破坏生产记录。
在报道中，FDA称恒瑞的这种混淆尝试推迟了检查，除此之外的问题还有：
等待扔掉的药品无人看管、设施周围的 3.5 英尺围栏没有有效地触发警报以警告不要擅自闯入以及机器没有经过适当的消毒等。
附：483表格
—The End—
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