香港中文大学于君团队最新Gut

角鲨烯环氧化酶(SQLE)促进代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎相关肝细胞癌(MASH-HCC)，但其在MASH-HCC中调节肿瘤免疫微环境的作用尚不清楚。

2024年5月14日，香港中文大学于君团队在Gut（IF=25）在线发表题为“Targeting squalene epoxidase restores anti-PD-1 efficacy in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis-induced hepatocellularcarcinoma”的研究论文，该研究靶向角鲨烯环氧化酶在代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎诱导的肝细胞癌中恢复抗PD-1的功效。与野生型小鼠相比，肝细胞特异性Sqletg小鼠的MASH-HCC.负荷显著增加，肿瘤浸润功能IFN-γ+和颗粒酶B+CD8+T细胞减少，而Arg-1+髓源性抑制细胞(MDSCs)富集。相反，肝细胞特异性敲除SQLE抑制肿瘤生长，细胞毒性CD8+T细胞增加，Arg-1+MDSCs减少，推断SQLE促进MASH-HCC的免疫抑制。

从机制上讲，SQLE驱动的胆固醇在肿瘤微环境中的积累是其对CD8+T细胞和MDSCs影响的基础。SQLE及其代谢产物胆固醇通过诱导线粒体功能障碍损害CD8+T细胞活性。体外去除胆固醇可消除SQLE过表达MASH-HCC细胞上清对CD8+T细胞抑制和MDSC激活的作用，而补充胆固醇对CD8+T细胞和经SQLE敲除上清处理的MDSCs具有截然不同的作用。基因消融或药物抑制剂特比萘芬靶向SQLE可挽救MASH-HCC模型中抗PD-1治疗的疗效。因此，SQLE通过减弱CD8+T细胞功能和增强免疫抑制MDSCs，诱导MASH-HCC的抗肿瘤反应受损。SQLE是促进抗PD-1免疫治疗MASH-HCC的一个有希望的靶点。

代谢功能障碍相关脂肪变性肝病(MASLD)被认为是代谢综合征的肝脏表现，影响了全球25%以上的成年人，并呈快速上升趋势部分MASLD患者发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)，这是MASLD的一种严重形式，可发展为肝硬化和肝细胞癌(HCC)。MASLD是HCC的新兴危险因素，特别是在发达社会MASH-HCC的发病机制涉及级联事件包括脂肪毒性，慢性炎症，肝纤维化和最终的肿瘤发生。然而，对于MASH-HCC没有特异性的治疗方法，有效靶向MASH-HCC是一个未满足的需求。

近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)已成为癌症治疗中最有前途的策略之一。靶向程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)的ICIs已被批准用于晚期HCC的治疗，总有效率从7%到36%不等。与病毒相关性HCC对ICI治疗的反应性相反，MASH-HCC是否对ICI治疗有反应仍远未确定。两项研究表明，在人类患者和小鼠模型中，MASH-HCC对ICIs的反应都很差。与此同时，最近一项对8项随机对照试验(RCTs)的荟萃分析显示，非病毒性HCC可能受益于基于ICIs的治疗与病毒相关的HCC相比，MASH-HCC具有独特的肿瘤免疫微环境(TIME)，积累了耗尽的T细胞亚群(CD8+PD-1+)，这就需要开发分子靶点，以提高针对该HCC患者亚群的ICI治疗的反应性。然而，MASH-HCC免疫抑制时间的深层机制仍然知之甚少。

机理模式图（图源自Gut）

角鲨烯环氧化酶(SQLE)作为胆固醇合成的限速酶，是MASH-HCC患者中最高上调的代谢基因。之前的工作通过推动HCC细胞增殖，确定SQLE是MASH-HCC的致癌因子。然而，SQLE是否或如何调节MASH时间以促进MASH- hcc尚不清楚。该研究探讨了SQLE在MASH-HCC中的免疫调节作用，并评估了SQLE作为提高抗PD-1疗效的潜在治疗靶点。肝脏特异性Sqle转基因(Sqletg)和基因敲除小鼠携带MASH-HCC的免疫景观特征表明，Sqle通过抑制细胞毒性T细胞功能，同时诱导髓源性抑制细胞(MDSCs)的免疫抑制活性，从而损害有效的免疫监视。在机制上，证明了SQLE在TIME中丰富胆固醇，这反过来又直接拮抗效应T细胞，同时激活MDSCs。

该研究发现通过基因敲除或重新使用SQLE抑制剂(特比萘芬)靶向SQLE可以恢复基于抗PD-1的免疫治疗对MASH-HCC的疗效。总之，肿瘤固有的SQLE通过TIME中的胆固醇积累诱导MASH-HCC的抗肿瘤监测受损，从而破坏肿瘤浸润性CD8+T细胞效应功能并增强免疫抑制MDSCs。靶向 SQLE 是一种潜在的有前途的治疗策略，可重新激活细胞毒性T细胞以对MASH-HCC中的抗PD-1治疗做出反应。

https://doi.org/10.1136/gutjnl-2023-331117