重要新进展！厦门大学合作最新Cell

细胞外基质(ECM)结构和硬度的改变是癌症的标志。ECM的生物力学特性是否会影响肿瘤反应性CD8+T细胞的功能仍是未知的。

2024年5月13日，厦门大学周大旺、陈兰芬及陆军军医大学叶丽林共同通讯在Cell在线发表题为“Osr2 functions as a biomechanical checkpoint to aggravate CD8+T cell exhaustion in tumor”的研究论文，该研究发现转录因子(TF) Osr2整合了生物力学信号并促进肿瘤反应性CD8+T细胞的最终衰竭。通过偶联T细胞受体(TCR)信号传导和Piezo1/钙/CREB轴介导的生物力学应力，在终末衰竭的肿瘤特异性CD8+T细胞亚群中选择性地诱导Osr2表达。

一致地，在实体瘤模型中，Osr2的缺失减轻了肿瘤特异性CD8+T细胞或CAR-T细胞的衰竭，而强迫Osr2的表达则加剧了它们的衰竭。从机制上讲，Osr2招募HDAC3重新连接表观遗传程序，抑制细胞毒性基因表达并促进CD8+T细胞衰竭。因此，该研究结果揭示了Osr2作为生物力学检查点的功能，可以加剧CD8+T细胞的衰竭，并可以靶向增强癌症免疫治疗。

细胞外基质(ECM)结构和硬度的改变成为癌症的标志之一。肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)分泌的ECM成分通过肿瘤和基质细胞的复杂信号输入网络进行组织和重塑。通常，与健康组织相比，实体瘤表现出更大的ECM硬度。肿瘤微环境(TME)和周围基质中免疫细胞的空间分布强烈影响预后和对癌症治疗的反应。降低ECM硬度可改善T细胞迁移，提高肿瘤免疫检查点阻断(ICB)的疗效。

机械敏感离子通道(MSICs)，如degenerin/上皮钠通道(DEG/ENaC)、瞬时受体电位(TRP)、TWIK相关的K+通道1 (TREK1)、跨膜通道样(TMC)和压电通道，以及细胞粘附分子如整合素、选择素和钙粘蛋白，已被证明可以感知外部生物力学信号并将其转化为分子信号。

文章模式图（图原子Cell）

Piezo1和Piezo2是新发现的具有高钙亲和力的MSICs，具有进化保守性，参与多种组织的发育和分化，由一系列机械刺激触发。许多作为癌症标志的因素有助于TME中肿瘤特异性CD8+T细胞功能障碍。然而，实体肿瘤中ECM硬度和细胞外生物力学线索对TME内肿瘤特异性CD8+T细胞的确切影响在很大程度上仍然难以捉摸。

该研究发现一种转录因子(TF) Odd-skipped相关的2 (Osr2)，以前被认为参与腭发育、滑膜关节和骨形成，可以在受生物力学应力的肿瘤特异性CD8+T细胞中被选择性地显著诱导。Osr2不仅是必要的，而且是充分的，以编程耗竭的T细胞的关键特征，以响应生物力学应力。因此，该研究证实Osr2是一种机械反应性TF，可加重TME中CD8+T细胞的衰竭，并表明在过继细胞治疗的工程T细胞中干预Osr2信号传导可能提高其对实体瘤的治疗效果。

参考消息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.023