国研罕见突变肺癌靶向药即将来袭，疾病控制率高达89%！

作者：seacat

针对KRAS G12C突变的靶向药虽然在国外已有两种获批，疗效也优于多西他赛，但因为存在一定的肝毒性，用于晚期患者的初始治疗仍有限制。

国内虽然未有KRAS G12C靶向药获批，但预计不久将来就会有国产KRAS G12C靶向药上市，这就是Garsorasib（D-1553），这个药疗效如何呢？能比得上国外的靶向药吗？

KRAS靶向药上市后疗效和安全性仍受挑战

过去几十年KRAS因为结构原因，都被认为是不能成为药物目标的靶点，也就是不可成药的癌症靶点。但是随着第一种针对KRAS G12C突变的药物Sotorasib由安进研发出来并成功上市后，KRAS靶向药研发成为了热点。然而目前上市的两种KRAS靶向药疗效还达不到之前预想的惊人效果。

首个上市的KRAS靶向药Sotorasib上市后的效果远低预期，III期临床研究重点疗效指标无进展生存期（PFS）因无法提供可靠的解释，因此被美国FDA质疑其确证性试验是不可靠的，其主要原因是因为CODEBREAK200这个确证性试验的试验设计问题，研究人员和患者的主观行为可以影响到最终的实验结果，因此出现了严重的偏倚性问题，因此造成该药可能面临撤回加速批准甚至退市的风险，FDA也拒绝完全批准Sotorasib且要求安进在2028年2月前开展并完成额外的验证性研究。

图片来源：摄图网

第二款上市的针对KRAS G12C的靶向药 Adagrasib，虽然其在美国上市时获得美国FDA加速批准，但在欧盟申请上市时，EMA用“缺乏具有有效性的全面数据”为由，拒绝了其附条件批准上市的申请。直到2024年EMA才附条件批准了其上市申请。

上述两款KRAS靶向药的临床数据显示客观缓解率（ORR）均在40%左右，中位PFS在6个月左右，虽然都优于多西他赛，但都有一定的肝毒性。

Sotorasib联合免疫治疗会导致明显的肝毒性，即使只是先前接受过免疫治疗，短期内接受Sotorasib也会导致较多肝毒性。

Adagrasib的肝毒性虽然发生率较Sotorasib高，但通过降低药物剂量可以较好的处理肝毒性，因此Adagrasib因为肝毒性永久停药的比例反而明显低于Sotorasib。此外Adagrasib联合免疫治疗并不会明显增加肝毒性，也有案例报道不耐受Sotorasib肝毒性的患者接受Adagrasib治疗反而没有出现肝毒性。

综上KARS靶向药要获得广泛应用除了提高疗效还要降低毒性。

图一 Sotorasib和Adagrasi肝毒性数据

国产KRAS靶向药，无患者因不良反应停药

Garsorasib（D-1553）是益方生物自主研发的KRAS G12C靶向药，是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的KRAS靶向药。

今年美国癌症研究协会年会（AACR 2024）报道了 Garsorasib的II期临床研究结果。研究纳入123例既往接受过免疫治疗和含铂化疗后发生疾病进展的KRAS G12C突变型非小细胞肺癌患者。

研究结果显示，1例患者完全缓解，60例患者部分缓解，48例患者疾病稳定。确认的ORR为50%（61/123，95% CI，41-59），疾病控制率（DCR）为89%（109/123，95% CI，82-94）。中位缓解持续时间（DOR）为12.8个月（95% CI，6.2-NE）。中位PFS为7.6个月（95% CI，5.6-9.7），中位OS尚未达到。

最常报告（≥25%）的治疗相关不良事件（TRAE）（任何级别）为天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、γ-谷氨酰转移酶升高、贫血、血胆红素升高、血碱性磷酸酶升高。研究中未发现新的不良事件，大多数不良事件都得到了很好的控制。同时，未发生导致永久停药的TRAE。

值得注意的≥3级的AST、ALT升高发生率分别为17%和15%，远高于Sotorasib和Adagrasi。虽然无患者因为不良反应永久停药，Garsorasib的肝毒性仍然需要注意监测。

图片来源：摄图网

国产KARS靶向药有望近期上市

2023年12月，Garsorasib用于既往经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的、并且经检测确认存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗的新药上市申请获得受理，并于2024年1月被纳入优先审评审批程序。

目前国内尚无KRAS 靶向药获批，Sotorasib虽然早已递交上市申请，但仍未有获批。Adagrasi则是计划今年在国内提交上市申请，因此Garsorasib很可能是国内最早上市的KRAS靶向药，为患者提供更多的治疗选择。

有需要了解相关药物临床试验项目，请点击阅读《D-1553片招募KRAS G12C突变阳性非小细胞肺癌患者》。

参考文献

Open-label, single-arm, multicenter, phase 2 trial of garsorasib in KRAS G12C-mutated non-small-cell lung cancer.2024 AACR