文献速递丨上皮性卵巢癌的全球流行病学

卵巢癌作为全球女性健康的重大威胁，其发病率和死亡率一直备受关注。近期，在Nature Reviews Clinical Oncology期刊上发表了一项综述文章，作者总结了这种复杂疾病的流行病学，比较了不同的组织类型，并考虑了预防的潜力；同时还讨论了风险和保护因素的流行率变化如何可能导致观察到的发病率变化，以及这可能对未来的发病率意味着什么[1]。现本文梳理研究核心内容，以飨读者。

全球发病和死亡趋势

大家所描述的“卵巢”癌症是一种非常异质性的疾病。一小部分癌症源自卵巢内的生殖细胞，最常见于小于40岁的女性；以及源自间质细胞，但超过90%是上皮性癌症。上皮性癌症可以进一步细分为五种主要的组织类型，包括高级别浆液性癌（HGSC）、低级别浆液性癌（LGSC）、子宫内膜样癌（END）、透明细胞癌（CCC）和粘液性癌（MUC），这些亚型在遗传和病因上是不同的（Table 1）[2-5]，并对治疗有不同的反应。除了这些侵袭性癌症，低恶性潜在的“边缘性”浆液性和粘液性癌也存在，他们显示出比良性肿瘤更高的增殖和异型性水平，但低于相应低级别癌症的水平。

HGSC是最常见的组织类型，现在被认识到大多数HGSC起源于位于输卵管末端的浆液性输卵管内上皮癌（STIC）病变[6]，而END和CCC可能起源于子宫内膜异位症区域[3]。MUC的起源细胞不太明确[3]。曾经被归类为MUC的很大一部分现在被认为是来自其他解剖部位的转移（常见于胃肠道，例如Krukenberg肿瘤），至于剩下的少数是否真的是真正的“卵巢”癌症，还存在争议[3]。

全球范围内，卵巢癌在女性中的发病率排名第8，约占2020年癌症发生病例的3.7%和癌症死亡的4.7%[7]。尽管如此，不同国家的发病率有显著差异。从历史上看，北欧和北美的高收入国家的发病率最高，尽管在过去20年中，这些国家的发病率已经下降，这可能反映了口服避孕药使用率的增加[8]。相比之下，东欧和亚洲部分地区报告的发病率一直在上升，特别是在50岁以下的女性中[9]（Fig.1）。然而，随着认识到大多数HGSC起源于输卵管，癌症编码和报告方式的改变（Box 1）使得从2010年左右开始的全球统计数据比较变得具有挑战性。常规统计通常只包括被编码为卵巢癌（ICD-10代码C56）的癌症[10,11]，因此可能排除了越来越多被编码为输卵管癌（在C57下）的癌症。大约自2007年以来，在美国报告的浆液性输卵管癌的发病率增加了5倍以上，在澳大利亚增加了7倍（Fig.2）。因此，尽管卵巢癌的发病率似乎一直在稳步下降，但当我们包括浆液性输卵管癌时，这种下降就不那么明显了，特别是在澳大利亚。在高收入国家观察到的卵巢癌发病率下降（Fig.1）至少部分反映了编码的变化，这种转变可能在不同国家的数据显示出不同程度的变化。

风险因素和保护因素

卵巢癌的风险和保护因素涉及遗传、生殖和生活方式等多个方面。大多卵巢癌的风险和保护因素已经得到了很好的确认（见Table 2）；Fig.3则对近5~7年的进展以及早期数据存在冲突但现在已经更加清晰的领域进行了总结。

遗传风险因素中，一级亲属中有卵巢癌家族史的女性患病风险显著增加[12]。特别是携带BRCA1或BRCA2基因突变的女性，其一生中发展为卵巢癌的风险分别可达44%~61%和17%~24%[13]。其他与同源重组有关的基因，如RAD51C/D、PALB2和BRIP1，以及与DNA错配修复有关的基因，如MLH1、MSH2和MSH6，也与中度增加的卵巢癌风险相关[14]。

生殖历史中的一些因素，如初潮年龄较早和绝经年龄较晚，由于增加了女性的排卵年限，与卵巢癌风险增加有关[15]。怀孕和哺乳是已知的保护因素，其中足月妊娠可降低约10%的卵巢癌风险，这种降低效果对CCC和END更为显著[16]。此外，哺乳与卵巢癌风险降低有关，尤其是对于携带BRCA1或BRCA2基因突变的女性[17]。

口服避孕药的使用是卵巢癌的另一个已建立的保护因素。使用复合口服避孕药可以降低卵巢癌风险，保护作用随着使用时间的增长而增强，即使在停用后长达30年仍可观察到益处[18]。然而，关于不同剂量和配方的避孕药对卵巢癌风险的影响，目前仍有待进一步研究[19]。

绝经后激素治疗（MHT）则与卵巢癌风险增加有关，尤其是仅使用雌激素疗法时。尽管添加孕激素的配方可能在一定程度上减轻这种风险增加，但长期使用仍可能导致风险增加[20]。

此外，生活方式因素，如肥胖和身高，也与卵巢癌风险增加有关。肥胖可能通过增加内源性雌激素水平和分泌促炎细胞因子来促进癌症发展[21]。而身高较高的女性也显示出较高的卵巢癌风险，尽管具体机制尚不完全清楚[22]。吸烟与某些卵巢癌亚型的风险增加有关，尤其是侵袭性和边缘性粘液性卵巢癌，而饮酒与卵巢癌风险的关联则不那么明确[23]。

在保护因素方面，除了上述的怀孕、哺乳和口服避孕药使用外，使用输卵管结扎也显示出与卵巢癌风险降低有关[24]。此外，某些非甾体抗炎药物，如阿司匹林，与卵巢癌风险降低有关[25]。

预防机会

卵巢癌的预防主要聚焦在手术预防和生活方式的改变上。历史上，双侧输卵管卵巢切除术（BSO；移除卵巢和输卵管）一直是携带生殖细胞BRCA变异女性降低风险的黄金标准，因为这不仅可以降低80%~90%的卵巢癌发生风险，还可以降低一半乳腺癌发生风险[26]。然而，在绝经前女性（尤其是绝经前的年轻女性）中进行BSO会导致过早的绝经和激素变化，这可能对生活质量、性功能、骨健康和心血管风险产生不利影响[27]。

随着认识到大部分HGSC起源于输卵管，输卵管切除术（机会性或针对性的）提供了预防的机会，并且可能延迟高遗传风险女性需要进行卵巢切除术的时间，减少绝经副作用。一项对三项研究的荟萃分析估计，输卵管切除术在普通人群中减少了一半的卵巢癌风险[28]，大多数后续研究的数据也支持这一发现[29-32]。一项针对121名绝经前、年龄在35岁以上且具有高遗传癌症风险的女性的输卵管切除术（其中40%后来进行了双侧卵巢切除术）试点试验显示，在7.3年的中位随访期间，没有诊断出新的盆腔癌症[33]。

当前，输卵管切除术已被证明是一种有效的预防手段，尤其是在已有其他腹部手术计划时，作为一种机会性手术，可以显著降低卵巢癌的风险[26]。这种手术不仅安全，而且经济效益高，已经在过去15年中迅速得到接受和应用。根据模型数据，输卵管切除术在美国有潜力减少约15%的卵巢癌死亡案例[34]。

对于遗传风险高的女性，输卵管切除术是否作为足够有效的预防手段尚在研究之中。初步结果显示，这种方法至少可以延迟预防性卵巢切除术的需要，从而推迟过早更年期的不良影响，尽管它并不提供与乳腺癌预防相同的保护[33]。目前，有多项研究正在进行中，包括对绝经前女性进行的随机试验，以及针对高遗传风险女性的随机和非随机试验，以确定输卵管切除术在预防卵巢癌中的作用[35,36]。

生活方式的改变也是预防卵巢癌的重要策略。戒烟、减肥、增加体力活动和减少久坐时间等措施可能降低个体发展卵巢癌的风险[37]。然而，这些因素联合起来可能只解释了所有病例的大约10%，且对于最常见的高级别浆液性癌症的发病率影响可能更小[38]。支持母乳喂养，这一安全且可修改的行为，可能预防额外的4%~5%的卵巢癌，以及一些子宫内膜癌和乳腺癌[39]。

抗炎药物的使用，特别是阿司匹林，显示出作为卵巢癌化学预防的潜力。阿司匹林因其价格低廉和广泛可用，已成为一个有吸引力的预防选项，但任何用于预防目的的使用可能需要针对遗传风险最高的个体[40]。正在进行的随机试验可能会在未来提供更多关于阿司匹林用于卵巢癌预防的证据[41]。

结论

尽管没有采取任何有针对性的预防行动，卵巢癌的发病率在大多数高收入国家随着时间的推移而下降（Fig.4）。这种下降在很大程度上反映了口服避孕药在20世纪60年代末引入后的迅速采用[8]。然而，如果当前趋势持续下去，卵巢癌的发病率可能会开始上升，尽管广泛采用输卵管切除术和扩大针对BRCA突变携带者的识别和干预措施有可能降低发病率。在一些低收入和中等收入国家，卵巢癌的发病率已经在上升，这一趋势的持续程度将取决于保护因素（如避孕、生育或哺乳）和风险因素（如年轻初潮和晚绝经、更年期激素治疗、吸烟、或超重和肥胖）的流行率变化，这些变化通常与更西方化的生活方式有关。因此，确保女性了解她们的生殖和生活方式选择如何影响她们未来的癌症风险非常重要。我们现在正处于拥有有希望的预防选择的阶段，特别是输卵管切除术，这可能有助于预防卵巢癌。

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