AI从头生成多靶点化合物，有望实现“一药治多病” | Nature子刊

传统药物发现过程中为避免副作用，通常采用“一种疾病——一个靶点——一个分子”的策略。但对于一些复杂的多因素疾病，一种药物往往不能覆盖几种症状，因此需要研发一种能够同时作用于多个靶点的药物。

但现有的此类药物很多都是偶然发现的，如何系统地开发多靶点、多功效药物，一直以来都是科学界的难题。

5月6日，加州大学圣地亚哥分校的研究人员在Nature Communications杂志发表最新论文，他们开发了一种基于生成强化学习的多药理学方法——POLYGON，它能生成同时抑制两种蛋白质靶标的、全新的分子结构。

在超过100 000种化合物的结合数据中，POLYGON正确识别多药理学相互作用的准确率为82.5%。此外，研究人员合成了32种同时靶向MEK1/mTOR的化合物进行测试，当剂量在1-10μM时，每种蛋白质的活性和细胞活力都降低了50%以上。

具体来说，首先，为了程序化地生成多靶点、多功效药物，研究人员开发了一种基于生成式AI和强化学习的深度机器学习模型——POLYpharmacology Generative Optimization Network（POLYGON）。

通俗来讲，POLYGON与肖像生成的方法相似。肖像生成中，情绪和年龄是两种面部特征，同时优化这两个因素，可以生成新的面部肖像（图1上）。同样，抑制两个蛋白质靶点是两个生物学特征，也可以通过同时优化这两个因素，来从头生成小分子化合物（图1下）。

图1. 多药理学的生成模型

POLYGON的组件之一是变分自编码器（VAE），这是一种深度神经网络，用于将分子化合物的化学式处理成“化学嵌入”；组件之二是一个强化学习系统，用于生成具有针对两种不同目标的活性的多药理学化合物。

图2. 为生成式多药理学药物发现嵌入化学空间

接下来，研究人员使用POLYGON对多组三联体（化合物，靶标1，靶标2）进行评分，共测试了109 811个化合物和1850个靶标。结果显示，在IC50<1μM时，化合物对两个靶标都有活性的预测准确率高达81.9%。

图3. 使用POLYGON验证特定的化合物双靶点活性

然后，研究人员使用POLYGON对已知的10对合成致死靶点进行化合物生成，选择每个靶点得分最高的前100个化合物。

图4. 针对10种合成致死相互作用的多药理化合物

如图5所示，以靶向MEK1和mTOR的合成致死组合为例，研究人员首先在蛋白质数据库中获得了MEK1与曲美替尼（MEK1抑制剂）的结构，以及mTOR-FRB/FKBP12复合物与雷帕霉素（mTOR抑制剂）的结构。

分子对接显示，曲美替尼正确地放置在MEK1中，其有利ΔG为-9.2kcal/mol，而曲美替尼在第二个靶标mTOR中的最佳位置则不那么有利，ΔG为-7.4kcal/mol；反之，雷帕霉素正确地放置在mTOR复合物中，其有利的ΔG为-8.6kcal/mol，而其在第一个靶标MEK1中的最佳位置则不太有利，ΔG为-3.7kcal/mol。

但研究人员发现，POLYGON生成的化合物IDK12008在MEK1中的最佳位置与曲美替尼相似，ΔG为-8.4kcal/mol，在mTOR复合物中的最佳位置与雷帕霉素相似，结合能为-9.3kcal/mol。

这个例子说明，曲美替尼（MEK1抑制剂）和雷帕霉素（mTOR抑制剂）仅能单独与各自的靶点结合，但POLYGON生成的化合物IDK12008既能以类似曲美替尼的方式与MEK1结合，又能以类似雷帕霉素的方式与mTOR结合，是一种能结合双靶点的化合物。

图5. 具有mTOR和MEK1结构的IDK化合物的对接模拟

最后，研究人员从靶向MEK1/mTOR的100个候选化合物中筛选了32个进行合成，以验证其活性。结果发现，大多数化合物的IC50值在1-10μM范围内，且10μM时两种激酶活性都降低>50%。细胞实验和激酶实验均表明候选分子可以同时抑制MEK1和mTOR，且mTOR和MEK1活性的降低与总体生长抑制显著相关。进一步筛选发现，4种化合物（IDK12008、IDK12038、IDK12058和IDK12065）在1μM时将两个靶标的磷酸化活性降低>50%。

图6. 从头mTOR/MEK1抑制剂的设计与合成

总结来说，POLYGON能生成同时抑制两种蛋白质靶标的全新分子，可构建具有针对两个靶标活性的不同分子结构库。体外细胞实验和激酶实验均表明，候选分子可以同时抑制MEK1和mTOR，为实现“一药治多病”打下了坚实基础。

注：文章配图来自Nature Communications

参考资料：

[1]Brenton P. Munson et al. De novo generation of multi-target compounds using deep generative chemistry. Nature Communications（2024）

https://doi.org/10.1038/s41467-024-47120-y

[2]POLYGON源代码：https://github.com/bpmunson/polygon