阿尔茨海默病重要发现！《自然》子刊：这个基因变化或让人难逃患病结局

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阿尔茨海默病（AD）是痴呆症中最常见的类型，根据世界卫生组织官方估计，全球约5500万痴呆症患者中有60%-70%都属于AD，其中受影响的主要为老年群体。AD患者会先从轻度的记忆功能损失逐渐发展成严重的认知功能障碍，失去与周围人与事物的交互能力。目前，科学家认为年龄是AD发生的风险因素之一，即年龄越大更有可能患上AD。

此外，遗传也是另一个AD发生的关键因素。过往的一些研究已经发现了多个可能增加AD发生风险的基因，比如淀粉样前体蛋白基因（APP），早老蛋白1、2基因（PSEN1、PSEN2）突变会导致早发型AD的发生，这些突变可以遗传，并且受影响的个体会在40岁左右开始产生AD相关症状。

图片来源：123RF

而还有一类基因突变与散发性迟发型AD风险增加有关，APOE4就属于这一类遗传致病风险因子。与携带正常ApoE3的人相比，携带2个APOE4拷贝（APOE4纯合）的人患AD的风险会极大提升，过往已有许多研究证据支持这一结论。

而就在最新的《自然-医学》论文中，来自巴塞罗那圣保罗医院的研究团队突破性地发现，APOE4纯合不仅仅只是AD的风险因素，而更有可能代表了一类AD形式，他们的分析结果显示，拥有两个APOE4基因拷贝的65岁以上人群，超过95%的个体都会发展出AD的病理学特征。

“科学界发现APOE4基因已经有30多年，这还是首次明确知道当拥有纯合APOE4意味着什么。”研究的第一兼通讯作者Juan Fortea博士表示。美国国立卫生研究院官网数据显示，人群中约有2%-5%的个体拥有纯合APOE4，这意味着他们可能都无法逃脱患上AD的命运。

新研究中，作者分析了来自美国国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）3000多名捐赠者的病理样本，其中有273名APOE4纯合个体样本，另外研究还额外分析了5个大型临床研究数据集合，囊括了1万多名志愿者的样本，其中519名志愿者APOE4为纯合。

▲APOE4纯合被新研究定义为一种新的AD形式（图片来源：参考资料[3]）

他们发现，与携带APOE3基因的个体相比，APOE4纯合个体在55岁时就表现出AD的病理学特征，同时拥有高水平的AD相关生物标志物。而到65岁时，APOE4纯合个体中有95%的人都表现出异常的脑脊液淀粉样蛋白水平，这是AD的关键病理特征，此外大脑扫描图也显示75%的APOE4纯合个体拥有淀粉样蛋白堆积。

这些变化与早发型AD和散发性迟发型AD群体的病发症状非常相似，作者认为这代表着APOE4纯合不仅只是AD的风险因素，而更是一种致病因素，APOE4纯合应该被定义为AD的一种遗传形式。

▲APOE4纯合个体会产生明显AD病理特征（图片来源：参考资料[2]）

评论文章指出，这种突破性的定义会带来两方面的影响，首先是将给AD的诊断和疗法研发产生潜在变化，由于APOE4纯合个体数量占据了2%-5%，这一信息为基因筛查和尽早干预AD发展提供了可能，而研发出针对APOE4的药物则很有可能可以真正帮助许多人治愈AD。

此外，APOE4纯合的AD类型还会带来更多研究问题，比如两条APOE4拷贝是如何推动AD相关的病理特征发展的，它又是如何与淀粉样蛋白、tau蛋白产生关联？解决这些问题将能有助于人类更全面地了解AD是从哪里来，又要如何阻止它。

参考资料：

[1] Study reveals APOE4 gene duplication as a new genetic form of Alzheimer's disease. Retrieved May 6, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1043340

[2] APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease. Nature Medicine (2024). DOI: 10.1038/s41591-024-02931-w

[3] APOE4 homozygosity is a new genetic form of Alzheimer’s disease. Nature Medicine (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-024-02923-w

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