陈赛娟等团队为治疗复发和难治性多发性骨髓瘤开发新的潜在方法

自体抗B细胞成熟抗原(BCMA)嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法LCAR-B38M已在全球多个国家被批准用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤。LEGEND-2是LCAR-B38M的首个人体试验，并产生了深度和持久的治疗反应。

2024年4月24日，上海交通大学陈赛娟、糜坚青、西安交通大学赵万红及何爱丽共同通讯在Journal of Hematology & Oncology（IF=29）在线发表题为“Long-term remission and survival in patients with relapsed or refractory multiple myeloma after treatment with LCAR-B38M CAR T cells: 5-year follow-up of the LEGEND-2 trial”的研究论文，该研究进行了一项LEGEND-2试验的5年随访，报告了LCAR-B38M CAR-T细胞治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者的长期缓解和生存结果。74名参与者入组，平均随访65.4个月。5年无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)分别为21.0%和49.1%，随着时间的推移，生存曲线逐渐趋于平缓。完全缓解(CR)患者的PFS和OS较长，5年生存率分别为28.4%和65.7%。12例患者(16.2%)没有复发，与基线高危细胞遗传学异常无关，所有患者均恢复了正常的体液免疫。

持续的CR与几个预后基线指标密切相关，包括良好的运动状态、免疫球蛋白G亚型、无髓外疾病，以及环磷酰胺和氟达拉滨联合预处理策略。62例(83.8%)患有进行性疾病(PD)和/或死亡；然而，61.1%的PD患者对后续治疗反应良好，其中，以蛋白酶体抑制剂为基础的治疗方案获益最多。在安全性方面，非PD组和PD/Death组之间血液学和肝功能恢复无显著差异。第二原发恶性肿瘤发生率低(5.4%)，无严重病毒感染。新冠病毒检测呈阳性的患者只是出现了自限性症状。此外，一个持续缓解的病例的可持续CAR-T群体被描绘出来，它富含惰性增殖和低细胞毒性CD4/CD8双阴性功能性T淋巴细胞。这些数据代表了迄今为止BCMA重定向CAR-T细胞治疗的最长随访，表明LCAR-B38M治疗晚期骨髓瘤的长期缓解和生存结果。

LCAR-B38M(也被称为ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel))在治疗复发和难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的关键试验CARTITUDE-1和CARTIFAN-1中证明了其深度和持久的疗效和可控的安全性。根据这些试验的结果，一些国家和地区，如美国、欧洲联盟、日本、韩国，在经过三到四条先前的治疗线后，已经批准LCAR-B38M用于RRMM的销售许可。CARTITUDE-2队列B研究(NCT04133636)报道了一线治疗后早期复发患者的总缓解率(ORR)为100%。

随着LCAR-B38M使用的增加，CAR-T暴露患者的长期生存受到越来越多的关注。需要后续信息对产品质量进行全面评价，明确方案优化方向。与此同时，由于CAR-T细胞作为骨髓瘤治疗的一种范式转变而出现，这种创新的方式是否能治愈骨髓瘤还没有得到明确的证明。LCAR-B38M的I期首次人体试验，LEGEND-2研究(NCT03090659, ChiCTRONH-17012285)，于7年前由中国的四个医疗中心启动。在中位4年随访中，中位无进展生存期(PFS)为18个月，中位总生存期(OS)尚未达到。

LCAR-B38M的长期疗效（图源自Journal of Hematology & Oncology）

该研究报告了在对74名参与LEGEND-2试验的参与者进行了5年观察后的最新疗效和安全性结果，这是迄今为止CAR-T细胞治疗作为单一药物治疗骨髓瘤的最长随访。该研究中SPM均为实体瘤，发病率为5.4%。这一发病率低于最近一项大型成人患者队列分析的统计结果，该结果显示，CAR-T商业化后5年第二实体瘤的估计发病率为15.2%，中位发病时间为2.2年。在年轻患者中，经CD19重定向CAR-T治疗后的实体瘤发生率相对较低(约1%)，到SPM出现的中位时间为3.2年。

65岁以上的年龄是CAR-T治疗后SPM发生的独立危险因素，与性别、既往治疗方式和CAR结构无关，这意味着肿瘤发生中与年龄相关的基因组不稳定性。因此，晚年发病的患者，如CLL和MM，更容易发生体细胞突变，这是合理的。在该研究中，在老年MM和CLL中发现的获得性TET2突变促进了CAR-T扩增。事实上，该研究中的4例MM患者分别在73岁、68岁、63岁和52岁时发生SPM，这与年龄是SPM的关键危险因素相一致。在早期治疗中使用CAR-T，减少基因毒性暴露，并监测SPM是有必要的。

在该研究中，在中位5年的随访中，16.2%的LEGEND-2参与者有持久的反应，并且仍然保持无复发。最长的缓解期为6.4年。1例达到5年深度缓解的患者循环中持续存在LCARB38M。最新和新的报道有力地证明了LCAR-B38M在晚期骨髓瘤中的有效抗肿瘤作用。LCAR-B38M作为单药治疗在一组强化预处理的RRMM患者中获得了长期缓解，16%的研究人群在>5年后仍无复发。MM患者预后改善方面的这一进展有可能重塑抗骨髓瘤治疗领域，并提高部分患者治愈的可能性。

https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-024-01530-z