David Baker新作刊登Science，利用AI设计大环化合物

2022 年 8 月，蛋白质设计先驱David Baker团队在Cell上发表一篇文章，研究人员发现了如何制造能够穿过细胞膜进入细胞的肽分子，并基于此成立了一家公司Vilya。

近日，Baker 团队在Science上发表的一项新研究，展示了其人工智能算法可以帮助创造数百万种大环化合物——比典型蛋白质小得多的氨基酸链，但仍然具有能力在人体内产生有效的作用。有效验证了 Vilya 的基础理论药物发现方法。

据悉，团队利用人工智能模型预测了由超过 42,000 个单体组合组成的 1490 万个环肽，并成功合成和测试了一些环形肽。这些环形肽能够穿过细胞膜，有可能中断身体的疼痛信号、破坏病毒感染或干扰肿瘤生长，同时有可能以口服形式提供。

近半数大环化合物显示膜渗透性

大环肽作为治疗剂具有相当大的潜力，其在破坏蛋白质-蛋白质相互作用的能力方面优于小分子，在代谢稳定性和穿过生物膜的能力方面优于蛋白质。具有内在膜渗透性的肽可以进入细胞内药物靶标，跨肠上皮细胞移位以实现口服递送，并通过穿过脑微血管内皮细胞来穿透血脑屏障。目前批准用于人类的大多数大环药物都源于自然，某些蜗牛、海绵和其他海洋动物可以产生具有有效活性的大环化合物。

“目前为止，还没有一种方法可以系统地创造可以治疗特定疾病的新大环化合物。”但 Vilya 联合创始人兼首席技术官的 Patrick Salveson 说道。从 Alpha-Fold 和 RoseTTAFold 衍生的生成模型能够设计仅由 20 种典型 α 氨基酸组成的小肽。

“大环肽的设计和创造非常复杂。”默沙东研究实验室化学主任 David Thaisrivongs 也曾表示。

在这项研究中，团队着手开发了一种在计算上可行的方法，面对一个含有化学结构差异很大的单体输入集合，研究人员设计了一个分三步走的方法来进行这一搜索。主要是结合了AIMNet（一种用于模拟量子力学的人工智能工具）的准确性与更传统的软件方法的速度。

第一步，利用自适应网格搜索技术在 AIMNet 势能景观上对每个单体进行筛查，以识别出低能量构象；第二步，计算与这些单体构象相关的刚体变换，以及由这些单体配对组合而成的所有二肽构象，并将它们存储在哈希表中；第三步，通过识别哈希表中刚体变换结合接近零的条目对，快速且系统地生成大环化合物。

▲图 | 大环化合物发现方法概述（来源：上述论文）

在系统地通过哈希表搜索的过程中，发现了大约 1490 万个闭环的大环化合物；然后，他们合成了 18 个大环化合物的重点子集，发现大多数与他们的预测模型密切相关，从而验证了计算设计方法。

结果发现，几乎半数被研究的大环化合物显示出膜渗透性，或者说具有穿过组织屏障和细胞膜的能力。大多数化合物同时表现出对血清蛋白酶的稳定性，表明它们在体内具有有效药动学特性的潜力。

为了展示这些新发现的大环化合物的治疗潜力，研究人员成功合成并测试了几种计算模型设计的大环化合物。其中，针对 HDAC6 设计的大环化合物中绝大多数展示了强效的抑制能力，这种酶调节着多种细胞过程，并已作为涉及多种癌症和神经退行性疾病的治疗靶点。部分化合物对其他 HDAC 的选择性高达 100 倍至 1000 倍。

研究人员还将这种设计方法成功应用于另外两个蛋白靶点——SARS-CoV-2 的主要蛋白酶 mPro，它在病毒生命周期中扮演关键角色；以及髓系细胞白血病序列 1（MCL1），是巨噬细胞寿命的重要调控因子，在巨噬细胞从活化到凋亡的转变中发挥着重要作用。

“这项新研究验证了Vilya的平台，并代表了我们在药物化学领域正在进行的创建大环化合物的工作，这些大环化合物以其强大的生物活性而闻名。”Patrick Salveson说道。

值得注意的是，此前，Baker 实验室和 Vilya 合作发现，他们可以在 DeepMind 的 AlphaFold 蛋白质计算网络的基础上进行改进，使其适用于较小的环肽链，以帮助定制设计针对多种疾病的潜在药物。

现在，研究人员已经证明，他们可以系统地生成和制造含有四个或更少氨基酸的大环化合物。

大环肽是下一波药物发现浪潮

2022 年，在 ARCH Venture Partners 的资助下，Vilya 完成5000 万美元 A 轮融资。其目标是设计具有类似生物特性的新型人工分子，分子结构的大小介于小分子和抗体之间，并具有理想的药物特性，例如穿过生物膜和破坏蛋白质-蛋白质相互作用的能力。

该公司的核心技术正是来自 Baker 团队发表于Cell的研究，该论文描述了使用计算设计与实验表征相结合来创建膜渗透性和口服生物可利用的大环肽，可用于以前难以治疗的广泛适应症靶点。

当时，研究人员在实验室的人造膜上测试了约 180 种定制肽分子，并发现大部分肽都可以通过脂质。使用肠道上皮细胞进行的实验室测试使华盛顿大学的科学家相信，某些分子可以从胃直接进入血液。对小鼠和大鼠进行的更多研究表明，一些肽可以有效地移出肠道，穿过多个膜并进入活细胞。

该研究的主要作者、华盛顿大学药学院药物化学助理教授 Gaurav Bhardwaj 表示， 基于肽的药物可以解决抗生素耐药性带来的挑战，并提供对抗 COVID-19 等的新策略。

目前，Vilya已经获得了最新的技术许可，并将其集成到专有平台。我们很高兴能够在过去两年建立的基础上继续发展，并推动几种新型大环化合物走向临床开发。”首席执行官 Cyrus Harmon 表示。

大环肽被默沙东等制药商们称为下一波药物发现浪潮。今年早些时候，默沙东与 Unnatural Products 签署了价值 2.2 亿美元协议；去年，基因泰克与日本生物技术公司 PeptiDream 签署了一项价值 10 亿美元的协议，后者正在开发一个肽发现平台。

同样在今年早些时候，生物技术公司 Insamo 获得 1200 万美元种子轮资金，该公司就致力于发现可渗透膜和口服环肽。公司的创始团队曾在David Baker实验室接受过培训。

素材来源官方媒体/网络新闻

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