浙大郭方团队 NC 发文：揭示「春乏秋困，夏夜难眠」背后的神经调控机制

来源：浙江大学脑科学与脑医学学院，郭方课题组、丁香学术

大部分动物，包括人类，都遵循着日出而作、日落而息的昼夜节律活动模式。随着季节的更迭，包括人类在内的许多动物的作息时间也会发生相应的调整。例如，在寒冷的秋冬季节，由于夜晚较早降临，我们的白天的工作和活动通常会提前进行。相反，在炎热的夏季，高温往往导致人们难以入睡。此外，随着温室效应的加剧和全球气候变暖，人类的睡眠活动将进一步受到温度变化的影响。因此，深入了解温度是如何影响动物睡眠活动的节律机制，成为了一个至关重要的问题。

在众多模式生物中，果蝇因其独特的生理特性成为了解析昼夜节律机制的理想模式动物。对果蝇生物钟的研究已荣获 2017 年诺贝尔生理学和医学奖（获奖者 Michael Rosbash 对本研究亦有指导）。果蝇的大脑中存在着一个由约 75 对节律神经元组成的神经回路，指导着果蝇在一天不同时刻有序地进行各种行为，如进食、运动、睡眠和觉醒等。先前的研究表明，果蝇大脑中的 DN1a 神经元负责对低温的反应[1]，而 DN1p 神经元与果蝇在温度变化下的生理活动相关[2, 3]。然而，在中枢节律神经回路中谁才是真正主导温度调控的核心，仍是一个待解之谜。

2024 年 4 月 2 日，浙江大学脑科学与脑医学学院、双脑中心郭方课题组在 Nature Communications 上在线发表了题为 Dynamic encoding of temperature in the central circadian circuit coordinates physiological activities 的研究论文。该研究通过改进过的先进实验手段，鉴定出果蝇中的关键温度感知节律神经元 DN1a 能够节律性地响应环境温度的变化。DN1a 神经元通过靶向不同的下游节律神经元 LNd 和 DN3，进而影响果蝇在不同温度下的睡眠活动。这一发现为我们研究昼夜节律神经元如何调控动物在不同温度下的生理活动机制提供了重要的实验依据。

图源：Nature Communications

在这项研究中，研究者利用自主搭建的偶联精准温控系统的在体双光子钙成像技术，发现 DN1a 神经元不仅能够被低温抑制，被高温兴奋，并且 DN1a 对温度的反应呈现出白天弱夜间强的节律性变化。此外，进一步的分子机制研究表明，DN1a 对温度反应的节律性机制受到内在生物钟的门控。值得注意的是，通过 RNAi 筛选，研究团队发现生物钟（节律蛋白）通过内质网上的 SERCA 钙泵蛋白调控节律神经元自身的钙信号振荡，这为生物钟调控神经元钙水平变化提供了重要依据。此外，研究还发现 DN1a 神经元在整合环境温度信息后，能够靶向不同的下游节律神经元 LNd 和 DN3，分别调控果蝇在低温下傍晚活动的提前发起（DN1a-LNd）和在高温下夜间活动的增加（DN1a-DN3）。

节律神经元 DN1a 及下游回路调控温度依赖的睡眠活动变化

（图源：Nature Communications ）

这项研究为我们深入理解温度如何影响睡眠活动提供了重要启示。在全球气候变暖的背景下，动物的生理活动正在发生变化。例如，高温环境下动物出现睡眠障碍和厌食等问题的频率增加[4, 5]，这表明气候变暖对人类和大部分动物的生理活动和疾病发生具有潜在的持续影响。虽然目前我们对温度影响动物生理活动的具体作用机理尚不完全清楚，但果蝇作为一种研究生物节律的经典模式生物，其丰富的遗传学工具将有助于我们进一步揭示不同温度环境下生理活动变化的保守信号通路和神经机制。通过深入研究果蝇等模式生物的昼夜节律机制，我们可以为理解人类和其他动物在应对环境变化时的生理反应提供宝贵的线索和启示。

不同温度条件下 DN1a 对果蝇睡眠/觉醒模式的调控示意图

（图源：Nature Communications ）

浙江大学脑科学与脑医学学院的博士生李海亮为论文的第一作者，博士生李之仪也为本论文做出了重要贡献，郭方研究员为本论文的通讯作者。该研究得到了浙江大学的李晓明教授、龚薇教授和东南大学的韩俊海教授的鼎力相助。研究工作受到科技部重点研发项目、国家自然科学基金、国家高层次人才计划青年项目和浙江大学科技创新团队 2.0 支持计划等资助。

郭方博士系浙江大学医学院研究员，博士生导师，入选国家高层次人才计划青年项目。

2018 年初结束在 Michael Rosbash 实验室的博后研究，回到浙大建立实验室。其在昼夜节律和睡眠调控等领域做出了多项开创性工作，在 Nature，Neuron（2018, 2022），Nature Communications，PNAS 和 Elife 等期刊上发表过多篇高影响力的学术论文。目前课题组正在招聘博士后，欢迎神经领域的有志之士和郭方研究员联系（email：gfang@zju.edu.cn）。

参考文献

1. Alpert, M.H., et al., A Circuit Encoding Absolute Cold Temperature in Drosophila. Curr Biol, 2020. 30(12): p. 2275-2288.e5.

2. Yadlapalli, S., et al., Circadian clock neurons constantly monitor environmental temperature to set sleep timing. Nature, 2018. 555(7694): p. 98-102.

3. Jin, X., et al., A subset of DN1p neurons integrates thermosensory inputs to promote wakefulness via CNMa signaling. Curr Biol, 2021. 31(10): p. 2075-2087.e6.

4. Siegel, J.M., Sleep function: an evolutionary perspective. Lancet Neurol, 2022. 21(10): p. 937-946.

5. Gutiérrez, E., R. Vázquez, and R.A. Boakes, Activity-based anorexia: ambient temperature has been a neglected factor. Psychon Bull Rev, 2002. 9(2): p. 239-49.