上海
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作者：Jerry
导读：晚期鼻咽癌(NPC)患者的生存率不高，化疗效果有限，靶向药物匮乏是NPC治疗的主要挑战，迫切需要寻找新的治疗方法。
3月30日，中山大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“PQR309, a dual PI3K/mTOR inhibitor, synergizes with gemcitabine by impairing the GSK-3β and STAT3/HSP60 signaling pathways to treat nasopharyngeal carcinoma”。本研究中，研究人员探讨了双重PI3K/mTOR抑制剂PQR309是否具有良好的抗肿瘤作用，并使鼻咽癌对吉西他滨的反应敏感。研究人员发现以PQR309为靶点,应用PI3K/mTOR作为治疗方案，可代表一种促进鼻咽癌对吉西他滨应答的治疗选择。这为鼻咽癌靶向药物联合化疗的研究提供了理论基础。
https://www.nature.com/articles/s41419-024-06615-8#Sec10
研究背景
01
鼻咽癌(NPC)主要发生在东亚和东南亚地区，约10%的NPC患者在初诊时已进展至中晚期，导致总生存期(OS)仅为20个月。目前，基于研究，吉西他滨联合铂类方案已被确立为复发或转移性鼻咽癌(RM-NPC)的规范治疗。虽然晚期NPC患者最初对化疗有反应，但耐药性总会出现。近年来，靶向治疗极大地提高了恶性肿瘤患者的治疗效果。然而，美国国家综合癌症网络(NCCN)手册仅建议使用表皮生长因子受体靶向抑制剂治疗晚期NPC。因此，需要针对RM-NPC患者采用新的疗效良好的治疗策略。
研究进展
02
为了评估药物组合的体内活性，研究人员将带有CNE1或HNE1皮下异种移植物的BALB/c小鼠分配到四组接受PQR309和/或吉西他滨。研究人员发现单独使用吉西他滨或PQR309治疗可中度抑制皮下肿瘤生长，而与单一治疗相比，PQR309和吉西他滨联合治疗可抑制肿瘤生长。研究人员还观察到药物组合治疗对异种移植物生长的高度显著抑制。在实验过程中，根据苏木精和伊红(H&E)染色，小鼠的内部器官未显示明显的病理变化。研究人员进一步比较了PQR309或BYL719与吉西他滨或单独使用时的疗效和毒性。荷瘤小鼠分别接受PQR309、BYL719和吉西他滨单独或联合治疗。与对照组治疗的小鼠相比，单独使用PQR309、BYL719或吉西他滨治疗的小鼠的肿瘤生长得到了有效抑制。然而，PQR309和吉西他滨联合治疗导致了最佳的肿瘤消退，优于对照组和单一治疗。重要的是，无论吉西他滨与PQR309或BYL719联合使用，联合治疗的耐受性良好，这证明了在各种治疗下所有小鼠的体重没有明显变化。数据表明，泛PI3K抑制剂PQR309无论是单药治疗还是与吉西他滨联合使用，都可以优化抗肿瘤疗效，而不会导致体内毒性增加。
吉西他滨和PQR309在体内抑制鼻咽癌生长
此外，p-STAT3、HSP60、p-GSK-3β和Ki67(增殖标志物)阳性细胞百分比在PQR309或吉西他滨治疗下均有所下降，且在联合治疗后进一步下降。蛋白质印迹显示，与对照组和单药治疗组相比，PQR309联合吉西他滨组的cleaved-caspase-3和capase-9水平升高。另外，根据蛋白质印迹分析，PQR309和吉西他滨联合治疗降低了异种移植瘤组织中的p-STAT3、HSP60、p-GSK-3β蛋白水平。综上所述，PQR309和吉西他滨联合治疗可以协同抑制裸鼠鼻咽癌肿瘤的生长，减少增殖，并诱导细胞凋亡。
为了探索联合治疗中观察到的协同抗肿瘤效应的潜在机制，研究人员还初步评估了其对PI3K/mTOR通路的影响。这些数据表明，PI3K/mTOR通路可能不参与PQR309和吉西他滨介导的协同抗肿瘤机制。总体而言，结果表明，PQR309和吉西他滨联合应用通过调节GSK-3β、p-STAT3/HSP60轴发挥协同抗NPC活性。
研究结论
03
综上，本文报道了PQR309，一种双重PI3K/mTOR抑制剂，抑制了NPC细胞的迁移和侵袭能力，并诱导其凋亡。研究结果表明，PQR309显著增强了吉西他滨对NPC的体内外抗侵袭和抗生长活性。此外，PQR309通过增加半胱氨酸蛋白酶依赖途径的凋亡，阻断GSK-3β和STAT3/HSP60信号通路，并抑制EMT，使NPC对吉西他滨敏感。这些结果表明，PQR309与吉西他滨具有协同抗NPC活性，为NPC患者提供了一种潜在的治疗选择。这些结果还为后续靶向药物PQR309联合其他化疗药物治疗NPC的转化临床研究提供了理论基础。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-024-06615-8#Sec10
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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