上海
撰文 | 王聪
编辑 | 王多鱼
排版 | 水成文
脊髓损伤（Spinal cord injury，SCI）会导致运动和感觉功能丧失，严重影响患者的生活质量。成年哺乳动物（包括人类）在脊髓损伤后的神经再生能力有限，从而导致永久性功能障碍。成年人中枢神经系统（CNS）再生失败的原因是外部抑制分子、神经元内在再生能力不足以及生长促进因子的缺乏。
与成年期的脊髓组织相比，新生期的脊髓组织在损伤后具有显著的再生能力，而细胞外基质（ECM）在这一再生过程中的作用仍不明确。
2024年4月1日，中国科学院遗传与发育生物学研究所戴建武、赵燕南团队（博士生孙政为论文第一作者）在Cell Stem Cell期刊发表了题为：Harnessing developmental dynamics of spinal cord extracellular matrix improves regenerative potential of spinal cord organoids 的研究论文【1】。
该研究利用多组学技术全面描绘了脊髓细胞外基质（ECM）的发育动态变化，揭示了发育早期的脊髓ECM蛋白在调控脊髓神经干细胞和脊髓类器官再生中发挥重要作用。这些发现促进了我们对神经再生的理解，也为将来开发脊髓损伤（SCI）新疗法提供了新思路。
驱动新生期的再生能力机制可能涉及祖细胞、细胞外基质（ECM）、免疫调节等因素。几十年前，研究人员发现新生儿脊髓具有再生潜力，但其确切机制仍不清楚。此前，中枢神经系统（CNS）再生的一个公认障碍是髓磷脂相关蛋白和瘢痕相关分子组成的抑制性微环境。然而，减弱这些抑制性分子并没有在脊髓损伤修复中取得满意的结果。
2020年，哈佛大学何志刚团队在Nature期刊发表论文【2】，揭示了新生小鼠无瘢痕脊髓修复是通过小胶质细胞分泌的细胞外基质（ECM）纤连蛋白（fibronectin，FN）实现的。这突显了新生期脊髓环境ECM对组织再生的重要性。
组织脱细胞技术已成为一种有前途的细胞外基质（ECM）获取技术。通过去除细胞成分并保留组织特异性的ECM成分，脱细胞技术已被用于各种生物医学应用。然而，脊髓ECM的发育特异性功能尚未被报道。在这项研究中，研究团队探讨了早期发育阶段（新生或胚胎）和成年阶段脊髓ECM的功能。
该研究发现，与成年阶段脊髓相比，早期发育阶段的脊髓具有更高的与神经发育和轴突生长相关的细胞外基质（ECM）蛋白水平，而具有较少的抑制性ECM蛋白水平。研究团队分别获取了新生兔脱细胞脊髓细胞外基质（DNSCM）和成年兔脱细胞脊髓细胞外基质（DASCM），结果显示，二者之间保留了上述差异，
此外，DNSCM比DASCM更有效地促进了神经前体细胞（NPC）的增殖、迁移和神经分化，并促进了脊髓运动神经元类器官（scMN-Organs）的轴突生长和再生。通过蛋白组学分析，研究团队确定了DNSCM中的多效生长因子（Pleiotrophin，PTN）和腱糖蛋白（Tenascin，TNC）在其中发挥了关键作用。
更重要的是，在脊髓损伤小鼠模型中，DNSCM促进了神经前体细胞（NPC）移植后的增殖、迁移和神经元分化，还促进了脊髓运动神经元类器官（scMN-Organs）移植后的成熟、神经突延伸和神经投射。总的来说，DNSCM与NPC/scMN-Organs协同增强了脊髓损伤后的运动功能恢复。
这些结果表明了来自早期发育阶段的细胞外基质（ECM）可能对脊髓的显著再生能力有重要贡献，从而为成人脊髓损伤的治疗带来了新思路。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(24)00089-4
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