Baran组电化学JACS：镍-电催化脱羧偶联—模块化合成手性氨基醇

导读

最近，美国斯克利普斯研究所Phil S. Baran课题组报道了一种镍-电催化脱羧芳基化反应，为手性1,2-氨基醇提供了一种简洁模块化的合成方法。此电化学反应可以实现手性噁唑烷取代羧酸和卤代芳烃的直接脱羧偶联，所得偶联产物经酸水解即可转化成手性氨基醇。利用该方法，作者简化了多种昂贵药物或药物中间体的制备。文章第一作者是毕业于上海有机所汤文君课题组的孙家伟博士，共同通讯作者为Phil S. Baran教授和Yu Kawamata博士。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c14119）。

背景介绍（Figure 1）：

手性氨基醇片段广泛存在于天然产物、活性药物分子（APIs）和农药化学品中。2-氨基-1-芳基乙醇片段经常在药物分子中出现，例如抗真菌药物益康唑（1）、支气管扩张剂吲唑特罗（2）和沙美特罗（3）、结核病治疗药物GSK-656（4）中都存在此片段（Figure 1A）。如Figure 1B所示，不对称环氧化-环氧开环、不对称还原-氨基取代、不对称Henry-硝基还原是经典的氨基醇合成方法。经典的Sharpless不对称氨羟基化反应，虽能一步得到手性氨基醇，但易生成区域异构体且需使用有毒的锇试剂。如果能通过模块化偶联反应合成手性氨基醇，将极大简化相关分子的制备。

为此，Phil S. Baran课题组以异丝氨酸的氧化还原活性酯（RAEs）为前体，通过组内发展的镍-电催化脱羧芳基化反应，实现手性氨基醇的简洁模块化合成（Figure 1C）。该方法是基于Seebach团队报道的开创性研究成果。Seebach团队依据“立体中心的自我再生”策略（self-regeneration of stereocenters, SRS），通过高非对映选择性生成噁唑烷衍生物保护氨基酸远端位点，再经自由基反应或极性反应在碳端立体可控地构建新C-C键，实现原始立体中心的可预测“再生”（Angew. Chem. Int. Ed.,1996, 35, 2708）。

（Figure 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

条件筛选研究（Figure 2）：

基于组内已报道的电化学脱酸偶联反应研究成果（Science2022, 375, 745−752; J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 17709−17720; Nature2023, 623, 745−751），作者首先开展反应可行性研究。如Figure 2A所示：1）三种Ley辅助基RAE6-8参与的反应，所得产物产率和非对映选择性都比较差，9未成功制备；2）Seebach噁唑烷辅助基RAE10和11参与的反应，所得产物产率虽低但具有高非对映选择性（d.r.>20:1）。因此，作者选用Seebach噁唑烷辅助基RAE10和芳基碘化物12为模板底物，进一步开展反应条件筛选研究。如Figure 2B所示，通过对镍催化剂、配体、电流、电极、溶剂等影响因素进行细致筛选，得出如entry 9所示最优反应条件，反应能以65%的产率和大于20:1的d.r.值得到偶联产物13。控制实验显示：1）不添加硝酸银虽不影响反应发生但会降低反应产率至43%（entry 13），可能的原因是硝酸银能抑制RAE10在阴极部位的降解；2）金属镁自身不足以促进反应发生（entries 11、12），因而可以排除格氏试剂型反应；3）相比光化学反应偶联条件，此电化学反应条件更简单产率更高，更适合规模化操作（entry 13）；4）芳基溴化物也能参与反应，但需要慢慢滴加，以避免RAE10的优先消耗（entries 14、15）。

如Figure 2C所示，以廉价的(S)-异丝氨酸14为原料，经酯化、和特戊醛缩合、Boc保护氨基、酯水解、RAE化四步反应，可规模化制备RAE11（8克级）。制备过程中仅需萃取纯化和结晶纯化操作，无需色谱柱纯化。所得顺反构型混合物11，可以通过简单的乙酸乙酯结晶操作，实现高效拆分。利用同样的方法，也能实现RAE10 (trans)的规模化制备（X-ray）。

（Figure 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

底物拓展和应用（Table 1、Figure 3）：

作者接着以优化出的反应条件开展底物拓展研究。如Table 1所示，多种（杂）芳基碘化物，包括苯基、吡啶、嘧啶、噻吩、苯并噻吩、喹啉、咔唑基碘化物，都兼容该电化学脱羧偶联反应，能以可观产率和高非对映选择性得到对应产物17a-17q、18a、18b、18d。部分芳基溴化物也适用该反应，能以52%的产率和大于20:1的d.r.值得到产物18c。反应所兼容的取代基官能团包括：苯基、硼酸酯、甲硫基、氟、氯、裸露酚羟基、吗啡啉、醛羰基、甲氧基、裸露氨基等。其它手性1,2-氨基醇前体和1,2-二醇前体RAE参与的偶联反应，也能以中等产率和大于20:1的d.r.值得到产物19-21。缩酮RAE22难以得到纯品，RAE23则受到N-Boc基团带来的额外空间位阻影响，反应选择性较差。此外，作者发现大位阻碘苯24、含硝基碘苯25、富电子溴苯26也不兼容该反应。

（Table 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者开展了反应应用研究。如Figure 3所示，1）N-Cbz保护产物17j通过三氟乙酸水解脱保护基和氢化铝锂还原，可以转化成手性N-甲基氨基醇27。N-Boc保护产物18c通过三氟乙酸水解脱保护基，可以转化成手性氨基醇28。18d可通过酸水解、咪唑化、取代三步反应，转化成药物分子益康唑（1）；2）以29为原料，可以经烷基化、电化学脱羧偶联、酸脱保护基、Boc保护氨基、硼酸酯化等转化，以33%的6步反应总产率得到结核病治疗药物GSK-656 (4)，而已发表专利需9步反应且仅有7%的产率；3）以此电化学脱羧偶联为关键反应，能高效制备哮喘治疗药物支气管扩张剂吲唑特罗（2）、沙美特罗（3）以及维兰特罗（47）。应用案例中的部分电化学脱羧偶联，可以实现克级规模或十克级规模反应。不加硝酸银会稍降低反应产率，但更有利于规模化合成。所有应用案例都比已报道文献或专利的合成方法更简洁高效。

（Figure 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

Phil S. Baran课题组发展出一种简洁模块化的手性1,2-氨基醇电化学合成方法，并成功应用于多种昂贵药物或药物中间体的高效制备。此研究成果再次验证了Baran组内发展的电化学脱羧偶联反应的应用价值。

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