上海科技大学高得伟课题组：1,2-双硼酸酯选择性官能团化研究及反应机理的重新认知

导语

有机硼化合物在合成化学、药物化学和材料化学等研究中发挥着重要作用。目前的研究主要集中在有机单硼化合物的转化上，而对多硼化合物选择性转化的报道相对较少，极大地限制了这类化合物的合成、应用与功能研究。上海科技大学高得伟课题组围绕“如何调控有机硼的区域发散性与立体专一性精准构筑”这一重要科学问题开展研究工作（前期研究工作：Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202307447；Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202312605；Angew. Chem. Int. Ed.2024, 63, e202318441）。最近他们发现有机锂试剂能够与1,2-双硼酸酯形成五元环的独特活化模式，实现了在1,2-双硼酸酯的多取代C−B键位点上进行选择性炔基化和烯基化反应。机理研究表明，该反应通过汇聚式途径进行，即同时发生1,2-硼迁移和在多取代C−B键位点直接反应的过程，且后者是主要反应途径。值得注意的是，这种方法可以方便地制备含有烯基或炔基取代的有机硼酸酯，产物中的C−B键和不饱和单元可用于后续官能团转化。

图1. 1,n-双硼酸酯的选择性官能化转化（图片来源：Org. Lett.）

前沿科研成果

1,2-双硼酸酯选择性官能团化研究及反应机理的重新认知

1,2-双酸酯由于多个反应位点，在合成转化中可以较为便利地转化为多种功能分子，因此围绕该类化合物的催化转化引起了广泛的关注。目前文献中报道的离子型反应主要实现了对一级C−B键的选择性转化，得到相应的目标产物。近年来，通过自由基反应途径能够实现对多取代位点C−B键的选择性转化，该反应通常认为芳基锂试剂选择性地活化一级C−B键，发生脱硼反应生成一级自由基，随后经历1,2-硼迁移过程生成稳定的二级或三级自由基中间体，最终实现多取代位点C−B键的选择性官能团化转化。高得伟课题组的前期研究发现，在1,3-双硼酸酯的区域发散性官能团化研究中（Angew. Chem. Int. Ed.2023, 62, e202312605.），不同的有机金属试剂可能会与1,3-双硼酸酯形成不同的硼酸酯复合物，并经历不同的活化中间体（I和II）。该课题组推测，在使用芳基锂试剂活化1,2-双硼酸酯时，也可能会形成五元环硼酸酯复合物（中间体III：具体实验研究详见Figure S6），并且反应机理可能并不仅仅遵循1,2-硼迁移的反应过程。

作者使用环己基1,2-双硼酸酯2a和炔基苯基砜3a作为标准底物，考察了反应条件（表1）。经过活化试剂、反应光敏剂以及溶剂等因素的筛选后，作者发现使用1b作为活化试剂，4DPAIPN作为光敏剂，tBuOH为添加剂时，在THF/DCM混合溶剂中于450-465 nm蓝光照射下室温反应24 h，以90%的收率分离得到氧化后的产物（表1，Entry 8）。进行放大反应时（2 mmol），以74%的收率可以直接分离硼酸酯产物。

表1. 条件优化（图片来源：Org. Lett.）

在反应最优条件下，作者首先考察了不同的1,2-双硼酸酯。如图2所示，烷基、卤素、酯、酰胺取代的1,2-双硼酸酯均能转化为相应的目标产物（5b−q）。接下来，作者进一步考察了不同的炔基化试剂对反应活性的影响。芳环上的官能团，无论是富电子基团（甲基和甲氧基）、电中性（苯基和萘基）、还是缺电子取代基（氟、氯、溴、三氟甲基、酯基和氰基），都具有良好的兼容性（5s−zh）。作者也考察了一些萜类、环状烯烃以及端位烯烃衍生的1,2-双硼酸酯（2r，2zi−2zm），得到骨架重排、跨环产物以及常规产物和环化产物等。当使用1,2,3-三硼酸酯反应时，仍然会在3o C−B键位点发生选择性炔基化反应（5zn−zp）。

图2. 选择性炔基化反应的研究（图片来源：Org. Lett.）

在建立了构筑C(sp3)−C(sp)化学键的方法后，作者使用乙烯基砜6作为偶联试剂来构建C(sp3)−C(sp2)化学键。如图3所示，各种烷基取代的1,2-双硼酸酯都具有良好的兼容性。具有不同电子效应的取代基的乙烯基砜被证明是可行的，并以良好的产率分离得到烯基化产物。

图3. 选择性烯基化反应底物范围的考察（图片来源：Org. Lett.）

考虑到有机硼酸酯在合成化学和药物化学中重要的应用价值，作者对炔基化产物进行了多种选择性转化，均能取得良好的收率（图4）。

图4. 合成应用研究（图片来源：Org. Lett.）

为了探索反应机理，通过1-己炔的氢碘化反应制备化合物14，然后14发生锂卤交换，进而与10BpinOEt反应，很容易制备10B标记的反式烯基硼酸酯15。化合物15发生铜催化的硼化质子化反应，以65%的收率制备端位10B标记的化合物2c。将10B-2c置于标准反应条件下，能够以80%的分离收率得到炔基化产物4c（图5）。

图5. 10B标记的硼酸酯2c的合成及在炔基化反应中的研究（图片来源：Org. Lett.）

由于市售的EtOBpin和化合物4c的11B-NMR化学位移分别位于22.0 ppm和33.6 ppm，所以EtOBpin可以作为内标测定4c的11B丰度。通过11B-NMR分析表明，使用等摩尔量的EtOBpin作为内标，测定由10B-2c在标准条件下制备的炔基化产物4c的11B丰度，可以很明显地观察到有23%的11B信号。这表明23%的10B-2c先在一级C−10B键位点反应，随后经历1,2-硼迁移进行偶联；同时77%的10B-2c在二级C−B键位点直接发生炔基化反应。以上实验证明了该反应经历1,2-硼迁移过程和在多取代位点的C−B键直接偶联的汇聚式反应途径，且后者是主要反应途径，最终得到相同的目标产物（图6）。作者也制备了不同电性和位阻的10B标记的化合物2，并考察了不同的芳基锂试剂，实验结果均证明了反应按照汇聚式的机理进行，详见SI（Table S3和Figure S5）。

图6. 11B-NMR分析（图片来源：Org. Lett.）

高得伟课题组利用有机锂试剂的独特活化方式，发展了1,2-双硼酸酯多取代位点C−B键的选择性炔基化和烯基化反应，高效构筑了一系列高附加值的有机硼酸酯。机理研究表明，该反应经历了汇聚式的反应途径，即按照1,2-硼迁移过程和在多取代位点的C−B键直接偶联的汇聚式途径进行反应，其中后者为主要反应途径，最终得到相同的目标产物。这一发现纠正了文献中认为该反应单纯按照1,2-硼迁移机理进行的认知误区。上述研究成果发表于Org. Lett.（Org. Lett.2024, 26, 10.1021/acs.orglett.3c04301.），文章通讯作者为上海科技大学高得伟教授，博士研究生邹细长与硕士研究生葛建非为本文共同第一作者，感谢上科大黄逸凡教授对该工作帮助和支持。上述工作得到了国家自然科学基金委员会和上海科技大学启动经费的大力支持。

课题组简介

高得伟课题组围绕“如何调控有机硼的区域发散性与立体专一性精准构筑”这一重要科学问题开展研究工作。立足于易得的有机硼试剂，通过“有机金属试剂精准识别与活化多硼酸酯”和“催化剂调控有机硼在迁移增碳反应中的选择性”两种策略，形成四取代硼酸酯复合物， 发展基于易得硼试剂的精准转化新方法。欢迎具有有机化学背景的博士后和研究生加入本课题组，待遇详见课题组主页：https://www.x-mol.com/groups/dwgao/positions。

教授简介

高得伟，上海科技大学物质学院研究员、博士生导师。2011年本科毕业于东北林业大学，2016年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所（导师：游书力院士）。2016年至2020年先后在美国斯克利普斯研究所（合作导师：Keary M. Engle教授）和加州大学洛杉矶分校（合作导师：Yi Tang教授）从事博士后研究。自2020年9月独立研究工作以来，以通讯作者在包括Angew. Chem. Int. Ed.（3篇），Org. Lett.（1 篇）等期刊发表论文8篇，研究工作受到Angew. Chem. Int. Ed. “Introducing...”专栏、Synfacts、《有机化学》等专题或亮点介绍。曾获2024年Thieme Chemistry Journals Award，2021年上海市海外领军人才，2020年青年东方学者，2016年中国科学院-沙特基础工业公司奖学金，2014年中科院院长奖学金等荣誉。

邀稿

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