新研究揭示HIV-1如何棘轮式地“挤”入细胞核

芝加哥大学的研究人员发现了艾滋病病毒的囊壳结构如何使病毒进入细胞核，从而对病毒的复制机制和潜在的药物开发目标有了新的认识。这项研究强调了噬菌体弹性的重要性和核孔的作用，标志着人们对艾滋病病毒的认识取得了重大进展，并为抗击这种病毒提供了新的策略。

芝加哥大学的化学家们成功地组装了一个核孔复合体和 HIV-1 病毒外壳的大型模型，新研究揭示了艾滋病毒是如何在侵入细胞时蠕动进入细胞核的。

由于病毒必须劫持别人的细胞才能复制，因此它们变得非常擅长于此--发明了各种各样的伎俩。

根据他们的模型，呈圆锥形的艾滋病病毒帽状体将其较小的一端指向细胞核的孔隙，然后将自己棘轮式地挤入。一旦核孔足够开阔，囊壳就会有足够的弹性挤进去。科学家们说，重要的是，囊体结构的灵活性和孔隙本身在渗透过程中都起了作用。

这一发现是通过模拟数千种蛋白质的相互作用得出的，它将为更好地了解艾滋病病毒指明方向，并为治疗药物提出新的靶点。芝加哥大学研究科学家、论文第一作者阿尔帕-胡戴特（Arpa Hudait）说："例如，你可以尝试让艾滋病病毒的外壳弹性降低，我们的数据表明，这将阻碍它进入细胞核的能力。"

这项研究还对核孔本身进行了最广泛的模拟，核孔在许多生物过程中都非常重要。

囊壳与细胞

Hudait 是海格-帕帕齐安化学杰出服务教授 Gregory Voth 实验室的成员，该实验室专门从事模拟研究，以揭示病毒攻击细胞时发生的复杂生物过程。

在这种情况下，Voth 和 Hudait 的研究重点是所谓的 HIV 胶囊--含有 HIV 遗传物质的胶囊，它进入宿主细胞核，迫使细胞复制 HIV 的关键成分。

噬菌体是一种复杂的机械，由一千多个蛋白质组装成圆锥状，一端较小，另一端较大。要进入宿主细胞核，它必须偷偷溜进去。但科学家们并不清楚这是如何发生的。"这部分内容多年来一直是个谜，"论文的资深作者沃思说。"很长一段时间里，没有人确定噬菌体是在进入孔隙前还是在进入孔隙后破裂的"。

最近的成像研究表明，囊壳在核孔复合体中蠕动时保持完好无损。这基本上就是细胞核"收发邮件的邮槽"。

"孔道复合体是一种令人难以置信的机械；它不能让任何东西进入细胞核，否则你就会有大麻烦，但它必须让相当多的东西进入。不知何故，HIV 的外壳想出了如何潜入的办法，"沃思说。"问题是，我们无法现场观察。要想获得一个单一的、瞬间的快照，你必须付出英勇的实验努力"。

为了填补空白，Hudait 在计算机上对艾滋病病毒外壳和核孔复合体进行了艰苦的模拟，其中包括数千种共同工作的蛋白质。

在进行模拟时，科学家们发现，噬菌体先将其最小的一端楔入孔中，然后再逐渐将自己棘轮化，这样噬菌体就更容易进入孔中了。沃思说："它不需要主动工作就能做到，这只是物理学原理--我们称之为静电棘轮。这有点像你曾经遇到过的安全带收紧的情况，它会越来越紧"。

他们还发现，孔隙和噬菌体都会随着压力的增加而变形。有趣的是，构成帽状体结构的分子晶格出现了一些秩序较差的小区域，以适应压力的作用。"这并不像人们想象的那样，是固体在压缩或膨胀。"

这一发现可能有助于解释为什么噬菌体是锥形的，而不是像圆柱体那样的形状，因为圆柱体乍看起来可能更容易滑过孔隙。

科学家们说，艾滋病病毒在体内传播过程中的每一个细节都是一个机会，我们可以从中发现漏洞，并开发出针对这些漏洞的药物。从广义上讲，这也是对生物学的一个基本方面的观察。

沃思说："我认为，这种建模还为我们提供了一种新的方法，让我们了解许多东西是如何进入细胞核的，而不仅仅是艾滋病毒。"

编译来源：ScitechDaily