重磅突破 | FDA最新发布：全球首款TIL疗法获批上市！

前言

2024年2月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）传来喜讯，宣布加速批准Iovance Biotherapeutics公司的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法lifileucel上市。作为全球首款批准上市的TIL疗法，lifileucel将用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤成人患者，展现出里程碑式的意义，为实体瘤治疗领域开启崭新的篇章。

TIL疗法

TIL 是存在于肿瘤微环境中，能够识别患者癌细胞表面特有的肿瘤标志物的免疫细胞群体，由CD8+T细胞、CD4+T细胞、B细胞、NK细胞与γδT细胞等异质性细胞群体组成，其中细胞毒性CD8+T细胞对肿瘤细胞直接杀伤。受肿瘤组织中免疫抑制微环境影响，肿瘤组织中的TIL扩增及抗肿瘤活性往往被抑制。TIL细胞疗法是指从肿瘤组织中分离出肿瘤浸润的淋巴细胞，在体外培养并大量扩增后，回输到病人体内的疗法，因具有患者抗原特异性TIL，可以特异性识别杀伤患者癌细胞。

TIL疗法的关键步骤包括：

1.获取病人肿瘤组织：通过手术切除患者的肿瘤组织，该肿瘤组织中会包含TIL；

2.扩增淋巴细胞：切碎肿瘤组织，使淋巴细胞细胞更容易从肿瘤组织中生长扩增；

3.添加白细胞介素（IL-2）：应用高浓度IL2刺激淋巴细胞大规模增殖；

4.肿瘤特异性识别筛选：针对增殖后的淋巴细胞进行肿瘤特异性识别筛选，保留对肿瘤更具特异性杀伤的TIL；

5.扩增后TIL回输到患者体内：将增殖筛选后的TIL回输到患者体内，支持患者体内TIL的生长而达到治疗目的。

与其他细胞疗法相比，TIL疗法在实体瘤治疗领域中存在以下优势：

1.肿瘤靶点多样化：TIL由多种免疫细胞构成，能够识别多种肿瘤抗原，因此与其他过继性细胞疗法相比，扩增后能够靶向多种抗原，进一步实现广谱杀伤肿瘤癌细胞的作用。

2.肿瘤趋向性强：TIL通常表达趋化因子受体，在患者体内容易归巢到抗原性不同的肿瘤组织，更好地到达并浸润肿瘤组织；

3.安全性高：由于TIL是人体本身自然已有的免疫细胞，不存在免疫原性，因此回输到患者体内不会对患者自身细胞发挥杀伤作用，安全性高。

因此，目前在实体瘤领域TIL疗法受到学术领域和临床治疗的广泛关注。

首款TIL疗法获批上市

lifileucel的加速获批基于C-144-01研究II临床试验的阳性结果。该研究的入组患者为既往接受过包括PD-1抑制剂在内治疗方案的不可切除或转移性黑色素瘤患者。如果患者BRAF V600突变阳性，则其接受过BRAF抑制剂±MEK抑制剂治疗方案。C-144-01研究共分为4个队列，其中队列1（N=30）患者接受非冷冻保存的TIL治疗，队列2（N=66）和队列4（N=75）患者接受经冷冻保存的TIL治疗，队列3（N=~10）为重复接受TIL治疗的患者。C-144-01研究的主要终点是评估客观缓解率(ORR)，次要终点包括中位缓解持续时间（DOR）、中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）等。

图1.C-144-01研究设计

C-144-01研究结果显示，在接受TIL疗法的153例黑色素瘤患者中，独立审评委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）达到31.4%（95%CI：24.1%-39.4%），有8例完全缓解和40例部分缓解。中位研究随访时间为27.6个月，未达到DOR，mOS和mPFS分别为13.9个月和4.1个月,展现出较为持久的患者获益。

图2.C-144-01研究队列2、队列4的IRC评估分析

目前TILVANCE-301研究III期试验正在开展，旨在评估lifileucel联合帕博利珠单抗的疗效和安全性，进而探索其在一线治疗领域中的应用前景。

图3.TILVANCE-301研究设计

1988年，TIL疗法首次应用于人体用于肿瘤治疗。几十年后，TIL疗法终于成功获批上市。如今，lifileucel作为全球第首个也是目前唯一一个获批的TIL疗法，将以点带面，吸引更多TIL疗法研究学者的目光，在不远的未来为实体瘤患者治疗带来更多福音。

参考文献（向下滑动查看）：

1.Medina T,Chesney JA,Whitman E,et al. Long-term efficacy and safety of lifileucel tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy in patients with advanced melanoma: a 4-year analysis of the C-144–01 study.Society for Immunotherapy of Cancer 38th Annual Meeting.2023.

2.James Larkin, PhD, FRCP, F Med Sci,et al. Trial in Progress: A Phase 3 Study (TILVANCE-301) to Assess the Efficacy and Safety of Lifileucel, an Autologous Tumor-Infiltrating Lymphocyte (TIL) Cell Therapy, in Combination with Pembrolizumab Compared with Pembrolizumab Alone in Patients with Untreated Unresectable or Metastatic Melanoma.19th EADO Congress.2023.

3.Chesney J,Lewis KD,Kluger H,et al.Efficacy and safety of lifileucel, a one-time autologous tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy, in patients with advanced melanoma after progression on immune checkpoint inhibitors and targeted therapies: pooled analysis of consecutive cohorts of the C-144-01 study.J Immunother Cancer.2022.

编辑：Cassie

排版：Cassie

审核：Babel

执行：Babel

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