华人学者首次研究证实，昼夜颠倒是人类的致癌因素，促进肝癌的发生发展

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

当被问及什么因素可能导致癌症时，人们首先想到的很可能是烟草、酒精等 化学物质，抑或是阳光中的紫外线等辐射，可能很少有人想到慢性时差反应（Chronic Jet Lag） 。实际上，人类流行病学研究已经将慢性时差反应（也称为慢性昼夜节律失调）与肝癌风险增加联系起来，然而，还缺乏直接证据表明它会导致肝癌。

近日，美国贝勒医学院的Loning Fu团队等在Journal of Hepatology期刊发表类题为： Circadian dysfunction induces NAFLD-related human liver cancer in a mouse model 的研究论文。

该研究首次通过实验证明，慢性时差反应（慢性昼夜节律失调） 确实是一种人类致癌物。 而恢复正常的昼夜节律可抑制肿瘤的发展和转移，这些发现强调了昼夜节律在肝癌的预防和治疗中的重要性

论文通讯作者Loning Fu

昼夜节律是我们大脑中24小时的内部时钟，通过与地球的昼夜周期同步，调节警觉、睡眠和几乎所有身体功能的周期。当这个内部时钟失调时，疾病就更容易发展。

慢性昼夜节律紊乱会增加非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关肝细胞癌（HCC）的风险，但其潜在机制及其与人类肝细胞癌的直接相关性尚未确定。

在这项研究中，研究团队使用了一种人源化小鼠模型，其肝脏中既有人类肝细胞，也有小鼠肝细胞，从而能够研究扰乱昼夜节律对人类细胞的癌症发展的影响。

这些人源化小鼠被暴露在两种不同的条件下，一组小鼠被保持与自然的昼夜循环同步。另一组小鼠则被改变了它们所处的光照和黑暗时间，以创造出与人类每周从旧金山飞往伦敦（旧金山比伦敦晚8小时）并持续数周的飞行时所经历的变化相当的条件。

研究团队发现，与正常昼夜节律的小鼠相比，时差组小鼠寿命更短，肝硬化和黄疸 （皮肤或眼白变黄） 的发生率更高，并且它们肝脏中的小鼠肝细胞和人类肝细胞都发生了癌变。重要的是，这种慢性昼夜节律紊乱还诱发了癌变细胞的转移。

血液分析和肝脏显微镜研究揭示了人源化小鼠和肝癌患者之间的多重共性，包括葡萄糖耐受不良、肝脏中异常脂肪堆积、炎症和纤维化。这支持了该模型研究人类肝脏状况的有效性。研究团队表示，这些结果表明了随着肿瘤进展，细胞中的生物标志物和基因表达模式发生变化。

慢性昼夜节律紊乱 的人源化小鼠在人类肝细胞中自发地发展出肝癌，其过程和分子通路与人类相同。基因表达研究揭示，在这个模型中，自发性肝癌的发展是由数千个基因的表达变化驱动的，这些基因的表达取决于细胞类型、时间和疾病阶段。

研究团队表示，这项研究的重要发现之一是，一旦肿瘤在慢性昼夜节律紊乱下自发发展，将小鼠恢复到正常的昼夜节律时，其肿瘤发展减缓，并抑制了肿瘤转移，其基因表达模式恢复到以前的状态。

总的来说，该研究表明，慢性昼夜节律紊乱对于人类肝细胞来说是一个独立的致癌因素，并强调了昼夜节律在肝癌的预防和治疗中的重要性。

论文链接：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)05184-X/fulltext