Nat Immunol | 老牌抗精神病药物让T细胞精神起来！

乳酸(LA)从肿瘤细胞通过单羧酸转运体同调系统稳定地流向细胞外空间，抑制抗肿瘤T细胞免疫。然而，LA是一种天然的能量代谢物，可以在线粒体中氧化，并可能刺激T细胞。

2024年1月23日，华中科技大学黄波团队在Nature Immunology在线发表题为“Lithium carbonate revitalizes tumor-reactive CD8+T cells by shunting lactic acid into mitochondria”的研究论文，该研究表明表明，肿瘤微环境中的LA通过其组蛋白的乳酸化作用，导致更多的质子泵入溶酶体，从而抑制肿瘤反应性CD8+T细胞的活性。而碳酸锂（Li2CO3，是临床抗精神类疾病的一线用药）通过干扰V-ATPase，阻断溶酶体酸化，使LA从细胞核分流至线粒体氧化，不仅缓解了抑制，而且增强了CD8+T细胞的抗肿瘤免疫。这些发现表明，利用碳酸锂靶向LA代谢可以支持癌症免疫治疗。

人肿瘤细胞产生的LA是正常细胞的40倍，肿瘤微环境中每克LA可达40 μmol。因此，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)被认为浸泡在富含LA的液体中，LA被运输到TILs的细胞质中，并通过很大程度上未知的机制抑制肿瘤细胞的细胞溶解。然而，较高的pH值(较少的H+)有利于糖酵解酶发挥其活性，这可能部分解释了LA介导的抑制作用。

临床上，高LA水平与癌症患者预后不良相关。这些发现共同表明LA是肿瘤微环境中潜在的免疫检查点分子。然而，LA本身是一种能量来源，可以通过Cori循环进行生理利用，也可以直接在线粒体中氧化。LA是否以及如何作为碳源来激活肿瘤反应性CD8+T细胞尚不清楚。

CD8+Teff细胞LC介导的乳酸代谢模型（图源自Nature Immunology）

该研究表明，降低乳酸的碳酸锂(LC)可以抑制LA介导的CD8+T细胞免疫抑制。细胞质LA增加了质子泵入溶酶体。LC干扰液泡ATP酶阻断溶酶体酸化，挽救溶酶体二酰基甘油-PKCθ信号通路，促进单羧酸转运体1定位到线粒体膜，从而将LA转运到线粒体，作为CD8+T细胞的能量来源。这些发现表明，利用LC靶向LA代谢可以支持癌症免疫治疗。

https://www.nature.com/articles/s41590-023-01738-0