用CAR-T抗衰老：靶向清除衰老细胞，预防和治疗年龄相关衰退

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

细胞衰老是一种应激反应程序，随着年龄的增长，组织损伤增加和免疫系统功能下降的组合导致衰老细胞在我们体内积聚，它们进入一种稳定的细胞周期停滞状态，并产生衰老相关分泌表型（SASP），导致有害的炎症环境。

2015年，梅奥医学中心的James Kirkland等人提出了一种Senolytic策略，将将达沙替尼和槲皮素组合，能够选择性诱导衰老细胞死亡，被证明能够有效清除实验动物体内的衰老细胞并延长其寿命。后续研究提出了多种Senolytic策略，但它们通常需要反复多次使用。

2024年1月24日，冷泉港实验室的Corina Amor等人在Nature Aging期刊发表了题为： Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction 的研究论文。

该研究表明，使用CAR-T细胞靶向衰老细胞高表达的蛋白——尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR），能够选择性清除衰老细胞，让老年小鼠恢复活力，让年轻小鼠衰老得更慢。

由于T细胞的记忆能力和长寿命， 这种Senolytic CAR-T细胞只需单次给药，就足以实现长期的治疗和预防效果。

衰老细胞在体内的积累会导致与年龄相关的组织衰退。而清除这些 衰老细胞可以改善与年龄相关的病理，并有助于延长健康寿命。

目前，开发Senolytic疗法的大部分努力都集中在开发小分子药物上，这些药物靶向衰老细胞中定义不明确的分子通路，并且必须随着时间的推移反复使用。相比之下，CAR-T细胞是一种活细胞治疗形式，通过重编程T细胞，让其靶向表达特定细胞表面抗原的癌细胞。

与小分子不同，CAR-T细胞只需要目标抗原在目标组织和正常组织上差异表达。此外，作为一类活细胞药物，CAR-T细胞疗法能够在一次给药后持续发挥强大作用的潜力，例如，最早接受CAR-T细胞治疗的患者至今已超过10年，他们体内至今仍然活跃着CAR-T细胞。

2020年6月，Corina Amor等人在Nature期刊发布了题为：Senolytic CAR-T cells reverse senescence-associated pathologies 的研究论文。

该研究开发了一种基于CAR-T细胞的Senolytic疗法，该CAR-T细胞靶向在衰老细胞表明表达上调的衰老相关蛋白——尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR），能够有效清除年轻动物中的衰老细胞，并逆转肝脏纤维化。

这项研究证实了Senolytic CAR-T细胞具有治疗衰老相关疾病的潜力。

在这项发表于Nature Aging的最新研究中，研究团队进一步探索了Senolytic CAR-T细胞是否可以安全有效地清除老年小鼠中的衰老细胞，并调控其寿命。

研究团队证明，uPAR阳性衰老细胞会在小鼠衰老过程中积累，并且可以安全地被CAR-T细胞靶向清除。使用靶向uPAR的CAR-T细胞治疗，可以改善老年小鼠的运动能力，并改善老年小鼠和高脂饮食小鼠的代谢功能障碍（例如改善葡萄糖耐量），而且未发生任何组织损伤和毒性作用。

uPAR CAR-T细胞在代谢综合征中具有治疗和预防作用

更重要的是，这种Senolytic CAR-T细胞只需单次给药，就足以实现长期的治疗和预防效果。

论文通讯作者Corina Amor表示， 该CAR-T疗法能够让老年小鼠恢复活力，让年轻小鼠衰老得更慢。由于T细胞具有形成记忆的能力，而且能在体内长期存在，这与化学药物非常不同，这对于许多年龄相关疾病来说潜力巨大，可以想像，只需年轻时注射一剂，就可以终生预防老年时常见的疾病。

研究团队目前正在进一步探索Senolytic CAR-T细胞能够让小鼠不仅获得更健康、而且寿命更长。如果是这样，我们将距离发现“不老泉”更近一步。

值得一提的是，2023年8月，四川大学华西医院赵旭东团队联合明尼苏达大学邓义斌教授在Science子刊Science Translational Medicine上发表了一篇题为： NKG2D-CAR T cells eliminate senescent cells in aged mice and nonhuman primates 的研究论文。

该研究发现，NKG2D配体（NKG2DL）在衰老细胞中表达上调。研究团队据此开发了 NKG2D-CAR-T细胞疗法 ，能够在人类细胞、小鼠和非人灵长类动物体内选择性靶向表达NKG2DL的衰老细胞。

因此，NKG2D-CAR-T细胞疗法可作为一种有效且有选择性的抗衰老疗法，用于治疗衰老和由衰老驱动的年龄相关疾病。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00560-5

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2403-9

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.add1951