猫糖尿病新药——SGLT-2

作者：杜宏超

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在猫糖尿病管理中的作用

SGLT2抑制剂是兽医学中一类令人振奋的新药物，对大多数新诊断的糖尿病猫的管理非常有效。

J. Catharine Scott-Moncrieff

Vet MB, MA, MS, DACVIM (SAIM), DECVIM-CA

摘要

一类名为钠-葡萄糖协同转运蛋白 (SGLT) 2抑制剂的新型药物已可用于治疗猫的糖尿病。这些药物抑制肾脏近端小管的葡萄糖重吸收，其中两种药物现已获得美国食品和药物管理局批准用于治疗新诊断的猫糖尿病。贝格列净 (bexagliflozin) 和维拉格列净 (velagliflozin) 均可降低大多数新诊断的糖尿病猫的血糖、果糖胺并改善糖尿病的临床症状。SGLT2抑制剂治疗最常见的副作用是胃肠道不适。腹泻是最常见的胃肠道表现，但通常症状轻微且具有自限性，对症治疗有反应。SGLT2抑制剂治疗最严重的副作用是糖尿病酮症酸中毒。这种情况通常发生在治疗的前14天内，受影响的猫可能血糖正常，而不是高血糖。如果发生糖尿病酮症酸中毒，应停止 SGLT2 抑制剂治疗并开始胰岛素治疗。

要点回顾

• SGLT2抑制剂是兽医学中一类令人振奋的新药物，用于治疗新诊断的猫糖尿病。

• 研究表明，贝格列净和维拉格列净对于治疗新诊断的猫糖尿病是有效的。

• 之前接受胰岛素治疗的猫，在使用SGLT2抑制剂治疗时更容易发生糖尿病酮症酸中毒。

• 需要进一步研究的领域包括在接受SGLT2抑制剂治疗的猫中饮食的作用，以及有多少猫在接受SGLT2抑制剂治疗后进入糖尿病缓解状态。

• 开发一种准确的测试方法来确定猫胰腺的内源性分泌能力，对于更好地预测糖尿病猫对SGLT2抑制剂治疗的积极反应将是重要的。

直到最近，猫糖尿病的治疗主要依靠胰岛素治疗、并发症治疗和饮食调理。目前，一类名为钠-葡萄糖共转运体 (SGLT) 2 抑制剂的新药已可用于治疗猫糖尿病。

SGLT2 抑制剂

SGLT 蛋白是一个膜蛋白家族，主要表达于肾脏近端小管，是上皮葡萄糖转运的重要介质。SGLT1 蛋白介导胃肠道的葡萄糖吸收，而 SGLT2 蛋白则负责从健康动物的肾小球滤液中吸收大部分葡萄糖。近端肾小管 S1 和 S2 段的 SGLT2 蛋白能吸收肾小球滤液中约 90% 的葡萄糖，而近端肾小管 S3 段的 SGLT1 蛋白则能吸收滤过葡萄糖的剩余部分。SGLT2 蛋白抑制剂能抑制近端肾小管对葡萄糖的吸收，从而降低血糖浓度，增加尿糖排泄量（图 1）。

SGLT2抑制剂能够改善2型糖尿病患者的血糖控制，而不带来低血糖的风险。在人类中，SGLT2抑制剂治疗的附加好处包括改善胰岛素抵抗、体重减轻、收缩压降低、降低发生重大心血管事件的风险，以及减缓慢性肾脏疾病的进展速率。由于SGLT1蛋白也会从近曲小管吸收一些葡萄糖，因此SGLT2蛋白的抑制通常不会导致低血糖；然而，在与其他降糖药物如胰岛素和磺脲类药物联合使用时，可能出现低血糖的情况。

SGLT2抑制剂在猫中的应用

目前美国食品和药物管理局批准了两种SGLT2抑制剂，可用于治疗猫的糖尿病：

• 贝格列净(Bexagliflozin) (Bexacat; Elanco) 是一种口服片剂，每片含15毫克，建议剂量为每天15毫克/只猫。

• 维拉格列净(Velagliflozin) (Senvelgo; Boehringer Ingelheim)是一种口服溶液，每天建议剂量为1毫克/公斤。

两种SGLT2抑制剂均已显示能够快速降低血糖、降低果糖胺浓度，并改善糖尿病临床症状，比如多尿、多饮、多食和体重减轻。人们认为，SGLT2抑制剂引起的血糖快速持续下降有助于解决葡萄糖毒性，并允许胰腺β细胞增加释放一些内源胰岛素，从而预防糖尿病酮症酸中毒（DKA）的发生。尽管这一药物类别导致糖尿，引发渗透性利尿，但在大多数接受治疗的糖尿病猫中，多尿和多饮都有所改善。

贝格列净田间研究

在一项84只新诊断糖尿病的猫进行的开放式、历史对照的田间研究中，使用贝格列净治疗的81只可评估的猫中，84%的猫被归类为成功，标准是血糖控制的改善（血糖曲线上平均血糖<250 mg/dL或果糖胺<358 µmol/L）并且在糖尿病的1个临床参数（多尿、多饮、多食、体重减轻）上在第56天有所改善。其中75%的猫的多尿有所改善，81%的猫的多饮有所改善，63%的完成了56天疗程的75只猫的多食有所改善。最常见的不良反应是呕吐、腹泻和厌食，最严重的不良反应是糖尿病酮症酸中毒，报道中有5%的猫发生了该症状。

维拉格列净田间研究

在一项包括252只新诊断和接受胰岛素治疗的糖尿病猫的开放式、基线对照的田野研究中，使用维拉格列净治疗后，大多数猫的血糖和果糖胺都降低了，临床症状也得到了改善。在完成了180天疗程的158只猫中，超过80%的猫在第180天时血糖和果糖胺均在参考范围内；90%的猫的多尿有所改善，88%的猫的多饮有所改善，75%的猫的多食有所改善。最常见的不良反应是腹泻和呕吐，最严重的不良反应是糖尿病酮症酸中毒，在未接受胰岛素治疗的糖尿病猫中发生率为5%，而在之前接受胰岛素治疗的猫中为18%。

SGLT2抑制剂治疗的患者选择

SGLT2抑制剂仅对胰腺内分泌功能足够分泌一定量内源胰岛素的糖尿病猫有效（非依赖胰岛素的糖尿病），因为胰岛素对于葡萄糖进入细胞和预防糖尿病酮症酸中毒（DKA）是必需的。不幸的是，目前没有可靠的测试方法能够区分猫中的依赖胰岛素和非依赖胰岛素的糖尿病。因为80%的新诊断糖尿病猫是非依赖胰岛素的，且有分泌一定量内源胰岛素的能力，所以新诊断的糖尿病猫最有可能对SGLT2抑制剂治疗做出良好反应。

推荐将SGLT2抑制剂用于其他方面健康且临床状况良好的新诊断糖尿病猫（BOX 1）。之前接受胰岛素治疗的猫因为更有可能依赖胰岛素，因此不应接受SGLT2抑制剂治疗。此外，患有并发症疾病如肝脏疾病、肾脏疾病（国际肾脏兴趣学会3期或更高）、胰腺炎和其他严重全身性疾病的猫不宜接受SGLT2抑制剂治疗。严重酮症或DKA的猫不适合接受SGLT2抑制剂治疗，因为存在诱导或恶化DKA的风险。

BOX 1 病例选择标准

• 新诊断的糖尿病猫

• 没有并发症证据

• 没有活动性胰腺炎

• 没有尿液酮体

• 血清β-羟丁酸<25 mg/dL（2.4 mmol/L）

• 没有严重肾脏疾病（国际肾脏兴趣学会3期或更高）

• 没有肝脏疾病（即：肝酶增高、胆红素增高）

在开始使用 SGLT2 抑制剂治疗之前，应进行完整的病史和体检，包括体重和身体状况评分。应收集血液和尿液进行全血细胞计数、生化检测、尿液分析（包括尿酮）、果糖胺浓度、总甲状腺素浓度、猫胰脂肪酶以及血液或血清β1-羟基丁酸（BHB）浓度。尿液试纸可测量乙酰乙酸，也可用于测量血清或血浆中的酮。对于酮症的诊断，血液或血清 BHB 的测量比乙酰乙酸的测量更敏感。可以通过床旁检测一（例如 Precision Xtra（Abbott，abbottstore.com））测量全血中的 BHB 酸，该仪表已在猫身上进行了验证，也可以通过参考实验室测量血清中的 BHB 酸。腹部超声检查可能会有所帮助调查具有胰腺炎临床症状且猫胰腺脂肪酶升高的猫并发胰腺炎的情况。

在 SGLT2 抑制剂治疗期间对患者进行监测

对接受 SGLT2 抑制剂治疗的猫咪的详细监测建议见表 1。由于SGLT2抑制剂最危及生命的不良反应是DKA，因此监测血液和/或尿液中的酮体非常重要，尤其是在治疗的前两个月。接受SGLT2抑制剂治疗的猫咪随时都可能发生DKA，但在现场研究中，这种并发症在治疗的前两周最为常见。

猫使用 SGLT2 抑制剂的不良反应

SGLT2 抑制剂治疗最常见的副作用是胃肠道不适，导致腹泻、呕吐、厌食和脱水等临床症状（BOX 2）。在接受 SGLT2 抑制剂治疗的猫中，最严重的不良反应是 DKA（可能会出现优格症）、胰腺炎和肝脂质沉着症。其他不太常见的副作用包括高钙血症、高脂血症和尿路感染。

BOX 2 SGLT2抑制剂报告的不良反应

• 腹泻

• 呕吐

• 血糖正常的糖尿病酮症酸中毒

• 胰腺炎

• 肝脂质沉积症

• 高钙血症

• 高胆固醇血症

• 高甘油三酯血症

肠胃不适

腹泻，可能是由于胃肠道中SGLT1蛋白的抑制，是SGLT2抑制剂在猫中最常见的副作用。腹泻通常是自限性的，很少需要停止治疗，通常通过支持治疗得到改善。类似地，可发生短暂性呕吐、低渗或厌食。治疗期间出现厌食、抑郁或脱水的猫应停止使用SGLT2抑制剂治疗。

糖尿病酮症酸中毒

DKA是与SGLT2抑制剂相关的最严重的并发症，可能是由于胰腺β细胞完全缺乏内源性胰岛素分泌而发生的。DKA最常见于开始使用SGLT2抑制剂治疗后的前14天内。如果胰腺β细胞逐渐丧失，或者并发疾病导致胰岛素抵抗、厌食或其他疾病体征，则在治疗期间的任何时间也可能出现DKA。由于持续SGLT2抑制的影响，在接受SGLT2抑制剂治疗时发生DKA的猫可能血糖正常，而不是高血糖。

血糖正常的DKA对兽医来说是一个识别和治疗的挑战。仔细监测猫的酮症早期临床症状（即嗜睡、厌食、呕吐、体重减轻）并经常测量尿酮和血液或血清 BHB 对于预防暴发性 DKA 的发展非常重要。DKA的治疗需要停止 SGLT2抑制剂的治疗，并开始通过静脉输注或间歇性肌肉注射给予常规胰岛素治疗。对于血糖正常的猫，应同时静脉注射葡萄糖以防止低血糖。患有并发肾脏或肝脏疾病的猫可能会延长SGLT2抑制剂的代谢时间，因此在停止 SGLT2 抑制剂治疗后，血糖正常的持续时间可能比预期更长。

胰腺炎

使用SGLT2抑制剂治疗的猫患临床胰腺炎的风险可以通过在治疗前筛查胰腺炎来降低。应对猫进行胰腺炎的临床症状评估，并使用猫胰脂肪酶和/或腹部超声来支持或排除诊断。对于在治疗期间出现胰腺炎临床症状的猫，应停止使用SGLT2抑制剂，并将猫转换为胰岛素治疗。胰腺炎的其他治疗方法可能包括静脉输液、止吐药、食欲刺激剂和营养支持，取决于临床症状的表现。

肝脂质沉积症

肝脂质沉积症是胰腺炎和DKA的可能并发症，很可能是由于厌食引起的。依据肝酶增高和高胆红素血症诊断。患有肝脂质沉积症的猫可能会延长SGLT2抑制剂的代谢时间。治疗依赖于支持性护理，通过饲管进行营养支持，食欲刺激剂和止吐药。

低血糖

与胰岛素治疗相比，接受SGLT2抑制剂治疗的猫很少出现低血糖，因为肾脏中的SGLT1蛋白可以再吸收高达40%至50%的滤过葡萄糖负荷。当发生低血糖时，通常是轻微的，并且与临床症状无关。

治疗因 SGLT2 抑制剂而产生不良反应的猫

对于因SGLT2抑制剂而出现严重不良反应的猫来说，如果尽快发现这种疾病，其预后最好。因此，在治疗的前8周内，应非常仔细地监测接受SGLT2抑制剂治疗的猫（表1）。在最初 8 周的治疗后，继续服用SGLT2抑制剂的猫应至少每3个月或每当它们出现全身性疾病迹象时重新评估一次。如果猫出现与 SGLT2 抑制剂治疗相关的严重不良反应，应立即停药并转用胰岛素。

尽管猫在治疗的最初几周内最有可能出现不良反应，但任何在治疗期间任何时候出现全身性疾病临床症状的猫都应仔细评估是否有糖尿病酮症酸中毒和胰腺炎等并发症。值得注意的是，血糖正常并不能排除DKA。因此，治疗前仔细筛查和治疗期间仔细监测酮症极为重要。延迟识别和治疗DKA和血糖正常的 DKA 可能会导致发病率和死亡率增加。DKA的治疗可参见BOX 3。

BOX 3 糖尿病酮症酸中毒的治疗

• 静脉晶体液治疗（替代脱水和维持）

• 补充电解质（如钾、磷）

• 常规胰岛素以连续速率输注或间歇肌内注射的方式给药

• 在液体中补充葡萄糖以预防低血糖（2.5%至7.5%）

• 营养支持（例如食欲兴奋剂、止吐剂、饲管）

• 治疗其他并发疾病

• 监测酸碱平衡、电解质和血清/尿酮

总结

SGLT2 抑制剂是兽医领域一类令人兴奋的新型药物，可有效治疗大多数新诊断的糖尿病猫的新诊断糖尿病。贝格列净和维拉格列净均可导致大多数糖尿病猫的血糖快速下降，降低果糖胺浓度，并改善糖尿病的临床症状。

SGLT2抑制剂治疗最常见的副作用是胃肠道不适。一些接受 SGLT2 抑制剂治疗的猫会出现糖尿病酮症酸中毒(DKA)，这种情况通常血糖正常。如果发生严重的不良反应，应立即停止 SGLT2 抑制剂的治疗，并开始使用短效胰岛素、葡萄糖和支持性护理，直到猫可以过渡到长效胰岛素。

参考文献 略

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