精准助力，拓沃新生：2023 MET通路异常NSCLC精彩盘点

前言

间质-上皮细胞转化因子（MET）是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动基因之一。今年针对MET通路异常的靶向治疗研究不断，众多MET相关重磅研究结果相继公布，引领着临床实践变革，也引发了医疗界同仁的广泛关注。本文特邀吉林大学第一医院陈晓教授就MET通路异常领域进行盘点，以飨读者。

纵横盘点，

MET ex14跳突晚期NSCLC领域治疗进展

MET基因异常包括MET 14号外显子跳跃突变（MET ex14跳突）、MET扩增、MET过表达等多种表现形式。其中，MET抑制剂在MET ex14跳突晚期NSCLC患者中表现出良好的抗肿瘤活性及安全性，国内已有多个针对MET ex14跳突的靶向药物获批上市，这极大丰富了临床治疗选择。

赛沃替尼是中国首个上市的MET抑制剂，在中国积累了丰富的循证医学证据和真实世界经验。其关键的II期单臂临床试验纳入了高比例的预后极差的高龄（≥75岁：23%）、肺肉瘤样癌（36%）和脑转移（21%）患者，但依旧展现出令人鼓舞的疗效和耐受性。赛沃替尼治疗既往经治的MET ex14跳突晚期NSCLC患者（n=70）的客观缓解率（ORR）为49.2%，疾病控制率（DCR）为93.4%，中位生存期（OS）长达12.5个月。在安全性方面，赛沃替尼大多数不良反应为1~2级，最常见的治疗相关不良事件是外周水肿、恶心和转氨酶升高，基本可以通过对症管理或调整剂量得到解决1。

鉴于此，赛沃替尼于2023年成功纳入国家医保目录，并成为2023年CSCO指南中MET ex14跳突患者的I级推荐方案2。值得一提的是，2023年WCLC大会公布了赛沃替尼用于MET ex14跳突晚期NSCLC Ⅲb期确证性临床研究中1L队列的数据。结果显示，全分析集中（n=87），IRC评估的ORR、DCR分别为58.6%与92.0%，中位无进展生存期（PFS）为13.8个月3。赛沃替尼的出现标志着中国在MET靶点肺癌治疗领域的进步，更多MET ex14跳突肺癌患者迎来希望的曙光。

图1. 赛沃替尼Ⅲb期研究疗效分析

此外，其它高选择MET抑制剂如特泊替尼、谷美替尼和伯瑞替尼也取得了显著进展。2023年WCLC大会公布了VISION研究的亚洲人群数据（n=106）。结果显示，亚洲人群整体ORR为56.6%，其中初治患者疗效更佳，ORR可达64%。该分析结果进一步证实了特泊替尼在亚洲人群中良好疗效，为中国MET ex14跳突晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择4。今年更新的谷美替尼关键II期GLORY研究最新结果显示，对于MET ex14跳变NSCLC患者，整体人群（n=79）的ORR为66%，初治人群的ORR达到了71%。患者整体安全可控5。2023 ESMO大会展示了伯瑞替尼在MET ex14跳突NSCLC中的II期研究结果（n=52），主要终点ORR为75%，并且具有良好的安全性特征6。

图2. 特泊替尼、谷美替尼和伯瑞替尼在MET ex14跳突晚期NSCLC中的关键临床研究

真实世界研究与临床研究相辅相成，为临床提供更广泛、更真实的信息，助力于MET ex14跳突NSCLC的治疗决策。如今多项真实世界研究证实赛沃替尼是MET ex14跳突NSCLC患者的重要治疗选择。一项真实世界研究结果显示，赛沃替尼治疗MET ex14跳突患者的中位PFS获益在数值上优于克唑替尼（10.1个月 vs 7.2个月）7。今年ESMO ASIA大会公布的目前MET异常NSCLC中国最大样本量（n=202）真实世界结果显示，在MET ex14跳突患者中，一线赛沃替尼单药、其他MET抑制剂和化疗的ORR分别为56.3%、16.7%和36.3%8。

临床实践追求优质疗效的同时，还需关注MET抑制剂的不良反应，做到疗效与安全两手抓。MET抑制剂的常见不良反应包括外周水肿、低白蛋白血症、肌酐升高、胃肠道紊乱、肝不良反应等9。针对这些不良反应，2023年出台了《赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识》10，其英文版也正式发表在“Therapeutic Advances in Medical Oncology”杂志11。该共识建议了一系列管理措施，这些措施基于全国范围的两轮广泛调研并结合了传统中医和西医的治疗概念，为全球医疗工作者的临床实践工作提供了有力支持。

除上述已在国内上市的MET抑制剂外，目前在研的还有EGFR-MET双特异性抗体、ADC等新型药物。期待随着更多研究数据的公布，MET ex14跳突肺癌患者能迎来更优的生存获益和生活质量。

全面布控，

EGFR-TKI耐药后合并MET扩增/过表达治疗进展

MET信号通路介导的旁路激活是导致EGFR‑TKI耐药的重要机制之一，可以表现为基因层面的扩增和蛋白层面的过表达。目前已有临床研究结果提示，EGFR通路和MET 通路的双重抑制可能是该类患者克服EGFR‑TKI 耐药的潜在治疗策略。

SAVANNAH是一项评估赛沃替尼联合奥希替尼在接受奥希替尼治疗后进展的EGFR突变且MET过表达和/或MET扩增局部晚期或转移性NSCLC患者中疗效及安全性的研究。该研究受试者采用免疫组织化学（IHC）或荧光原位杂交（FISH）检测MET状态，在奥希替尼耐药患者中，IHC50+和/或FISH5+的比例高达62%，IHC90+和/或FISH10+的比例为34%。结果显示，奥希替尼耐药后MET IHC≥90%肿瘤细胞强着色和/或FISH GCN≥10的患者接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗（n=108），ORR达49%，中位PFS达到7.1 个月，两药联用整体安全性良好12。

图3. SAVANNAH研究疗效分析

2023 AACR大会进一步公布了SAVANNAH研究中基于血浆的基因组学作为结果预测因子的效用。结果显示，IHC90+/FISH10+患者肿瘤清除率高于IHC90-/FISH10-患者（42% vs.16%），IHC90+/FISH10+患者（n=66）中，有肿瘤清除、无清除的PFS分别为11.0个月和4.1个月，提示IHC/FISH检测能有效识别赛沃替尼联合奥希替尼治疗方案的获益人群13。该联合治疗方案的疗效和安全性也将在III期SAFFRON研究（NCT05261399）中进一步验证。

MET和EGFR双靶联合方案的可观治疗前景也在INSIGHT 2研究中得以洞见。2023 WCLC大会公布的INSIGHT 2研究结果显示，在98例FISH评估MET扩增患者中，应用特泊替尼联合奥希替尼治疗的患者ORR为50.0%，中位PFS为5.6个月。其中，亚裔患者疗效更佳，ORR达59.6%14。

此外，新型ADC药物也在继发MET扩增/过表达患者中初步显示出良好的疗效。2023年 AACR大会报道的II期LUMINOSITY研究结果显示，Teliso-V单药在既往经治MET扩增合并过表达的EGFR野生型非鳞 NSCLC患者中（n=10）ORR 为80%，mPFS为8.0个月15。同年ESMO ASIA大会更新的NCT02099058最终分析（n=38）数据显示，Teliso-V联合奥希替尼治疗既往奥希替尼治疗失败的晚期、c-Met过表达、EGFR突变NSCLC患者的ORR为50%，mPFS为7.4个月，整体耐受性良好16。

深耕细作，探索MET精准检测之路

精准治疗，检测先行。随着靶向MET抑制剂在我国相继获批上市，MET基因的精准检测显得愈加重要。但针对临床实践中的不同情况，采取的检测方法也会有所不同，通过选择准确、快速、恰当的检测方法，可以筛选出应用靶向药物的目标人群，这对于后续的治疗选择尤为重要。

对于MET扩增检测，FISH仍是检测的金标准，基于算法优化的NGS与FISH能够达到较高的一致性。一项在EGFR-TKI耐药人群中开展的前瞻性研究探索了组织NGS和FISH检测MET扩增的一致性。结果显示，经FISH和NGS检测确认为MET扩增的患者分别有21例和18例，FISH与NGS的总体一致性为83.6%。与FISH相比，组织NGS检测MET扩增的敏感性和特异性分别为66.7%和91.3%。该前瞻性研究结果证实，组织NGS和FISH一致性高，敏感性良好，可以基本满足EGFR-TKI耐药后患者的临床检测需求17。在该研究中，通过血液ctDNA NGS检测MET扩增的敏感性仅为14.3%，特异性为100.0%，提示血液ctDNA NGS灵敏度不佳，需要进一步优化、验证和提升。一项针对INSIGHT2的回顾性研究也证明了这一点。该研究显示，在299例同时具有FISH和血浆NGS检测阳性的样本中，FISH检测的阳性率为50.8%，而血浆NGS检测为12.7%。相较于FISH，血浆NGS在MET扩增检测方面敏感性较低，增加了MET扩增检测难度18。

对于MET过表达检测，IHC是常用检测方法。然而IHC检测不同抗体的染色性能存在差异，IHC检测判读标准尚未统一，蛋白过表达获益阈值尚未明确，这都给MET IHC检测带来了挑战。今年出台的《非小细胞肺癌MET免疫组织化学检测和判读标准中国专家共识》19对MET IHC 检测的适用人群、检测流程、判读标准及检测报告形式等进行了规范，有望推动高质量的MET IHC检测，提高判读结果的准确性和一致性，从而更好地指导相关临床研究的开展并进一步推动MET精准诊疗的发展。

笃行致远，寻找MET抑制剂耐药破局之道

在应用MET抑制剂初始治疗有效后，可能出现新的MET结构域改变，从而导致继发性耐药的发生。现有批准治疗MET抑制剂均为Ⅰ型MET抑制剂，如赛沃替尼、谷美替尼、特泊替尼等。卡博替尼是一种小分子多靶点的Ⅱ型MET抑制剂，临床前研究已显示出它对Ⅰ型MET抑制剂的几种耐药突变敏感。今年ESMO的一项单臂、单中心的Ⅱ期临研究探索了卡博替尼在MET异常（MET ex14跳突/MET扩增/ MET ex14跳突合并MET扩增）肺癌患者中的治疗结果。在纳入的24例患者中，20例患者已使用过MET抑制剂（克唑替尼15例，卡马替尼4例，特泊替尼1例）。研究结果显示，4例患者部分缓解，均为MET ex14跳突，其中3例为Ⅰ型MET抑制剂耐药患者，疾病稳定13例（其中1例为MET D1228N突变），ORR为17%，DCR为71%，中位PFS为6.3月，中位OS为8.7月20。

总结与展望

MET 是近年新兴的具有靶向价值的致癌驱动基因，广泛的临床研究已经证明MET靶向治疗的有效性和安全性。特别是赛沃替尼在中国的率先上市，为MET ex14跳突肺癌患者带来了福音，SAVANNAH研究结果也彰显了赛沃替尼对于MET扩增/过表达患者显著的疗效。未来，随着对MET通路机制的不断探索及MET抑制剂的不断研发，必将进一步改善晚期MET异常NSCLC患者的生存和预后。而伴随临床用药数量的进一步增加，如何解决靶向MET通路药物不可避免的耐药问题，也是研究者在未来临床研究探索中的重要方向。

专家简历

- 陈晓教授 -

吉林大学第一医院 肿瘤科副主任

主任医师 医学博士 硕士研究生导师

主要社会任职：

中国医药教育协会肿瘤化疗专业青年委员会 常务委员

北京肿瘤防治研究会癌症早筛早诊早治分委会 常务委员

中华医学会医学遗传分会细胞遗传与基因组学组 委员

中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会 委员

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫治疗学分会 委员

中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会 委员

中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会 委员

中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会 委员

吉林省研究型医院学会肿瘤专业委员会 副主任委员

吉林省生命关怀协会肿瘤舒缓治疗专业委员会 常务委员

吉林省医学生物免疫学会 委员

《肿瘤代谢与营养电子杂志》 编委

参考文献：

1. Lu Shun, et al. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.

2. CSCO非小细胞肺癌诊疗指南. 2023.

3. Lu Shun, et al. 2023 WCLC. OA21.03.

4. Ahn M J, et al. 2023 WCLC. P2.11.02.

5. Yu Y, et al. eClinicalMedicine. 2023; 59:101952.

6. Yang Jinji, et al. 2023 ESMO. 1379P.

7. Miao K, et al. Thorac Cancer. 2023 May;14(13):1162-1170.

8. Yu YF, et al. 2023 ESMO ASIA. 594P.

9. 中国老年保健协会肺癌专业委员会. 中国肺癌杂志. 2023, 26(6):416-428.

10. 张力, 等. 中华肿瘤杂志. 2023, 45(4): 298-312.

11. Zhang L, et al. Ther Adv Med Oncol. 2023,15: 1–15.

12. Myung-Ju Ahn, et al. 2022 WCLC. EP08.02-140.

13. Hartmaier RJ, et al. 2023 AACR. LB294/7.

14. Kim T M, et al. 2023 WCLC. OA21.05.

15. Camidge DR, et al. 2023 AACR. CT214.

16. Hidehito Horinouchi, et al. 2023 ESMO ASIA. 515MO.

17. Lin X, et al. 2023 WCLC. P1.22-11.

18. Yu HA, et al. 2023 ASCO. 9074.

19. MET免疫组织化学标准化判读专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组. 中华病理学杂志. 2023, 52(11): 1090-1097.

20. Guilherme Harada, et al. 2023 ESMO. 1384P.

编辑：Axsean

审校：Axsean

排版：Faline

执行：Uni

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。