JACS：N-二氟甲基酰胺、(硫代)氨基甲酸酯、脲和甲酰胺的高效合成

导读

近日，德国亚琛工业大学Franziska Schoenebeck课题组首次报道了一种高效合成N-二氟甲基酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、甲酰胺及其衍生物的方法。该合成策略依赖于N-CF2H氨基甲酰氟化物的初始合成和直接衍生化，这些氟化物是通过硫代甲酰胺（-NH-C(H)=S）的脱硫-氟化与羰基化相结合制备的。新制备的N-CF2H羰基化合物具有高度的稳健性，并可参与多种化学转化以及与下游衍生化体系兼容，这突出了这种新型骨架作为合成复杂分子中砌块的潜力。文章链接DOI：10.1021/jacs.3c13711。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

酰胺及其衍生物在物理和生命科学、医学、农业化学、制药和材料研究中具有特殊的重要性。同时，有机分子的氟化已经成为改变物理性质（如构象、稳定性、pH或亲脂性）的公认工具。已知肽的N-甲基化可增强代谢稳定性和细胞渗透性，其组合的N-CF3-氨基甲酰基单元最近也备受关注。目前，化学家们开发了大量合成N-CF3化合物的方法。虽然N-CF3胺具有适度的稳定性，但发现相应的N-CF3羰基化合物具有高度的稳健性。在这种情况下，作者设想获得N-二氟甲基化酰胺将是有益的，因为与CF3相比，二氟甲基可能表现出不同的亲脂性，同时也具有氢键能力（Figure 1）。然而，由于缺乏通用和有效的合成N-二氟甲基化酰胺及其衍生物的方法，从而导致此类化合物的合成迄今为止仍未被探索。此外，化学家们还开发了相应的二氟甲胺的合成方法，但主要基于酸性或碱性条件。因此，相应的酰胺键形成也将具有挑战。近日，德国亚琛工业大学Franziska Schoenebeck课题组首次开发一种合成N-二氟甲基氨基甲酰氟化物的方法，其首要目标是解锁整个N-CF2H羰基家族，这是目前化学领域的未知领域。 下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以N-环己基-N-硫代甲酰基苯甲酰胺1作为底物，对脱硫-氟化反应进行了研究（Scheme 1A）。当以AgF（2 equiv）作为添加剂，在DCM/HFIP溶剂中0 oC反应4 h，可以66%的收率得到N-CF2H酰胺产物2，并未生成所需的目标产物。为了减少竞争性副反应的生成，作者选择了另一种单取代的硫代甲酰胺（HN-C(H)=S，即N-联苯硫代甲酰胺）作为底物，对脱硫-氟化与羰基化反应进行了研究（Scheme 1B）。筛选结果表明，当以AgOCF3（5 equiv）作为氟源，AgF（3 equiv）作为添加剂，在MeCN溶剂中50 oC反应2 h，可以69%的收率得到N-二氟甲基氨基甲酰氟产物3。

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 1C）。研究结果表明，芳香族和脂肪族硫代甲酰胺，均可顺利进行反应。首先，具有给电子基团（-OMe、-SMe）取代的底物，可以41-69%的收率得到相应的产物3-5。具有吸电子基团（-NO2、-CO2R、-CF3）以及卤素（-F、-Cl、-Br、-I）取代的底物，反应具有更高的效率，可以67-90%的收率得到相应的产物6-9。其次，具有杂环取代（如噻吩基或咔唑基）的底物，也与体系兼容，获得相应的产物10（收率为69%）和11（收率为38%）。同时，具有苄基取代的底物，可以39%的收率得到产物12。具有更长烷基链取代的底物以及具有末端烯基取代的底物，均为合适的底物，获得相应的产物13（收率为65%）和14（收率为51%）。此外，通过该策略还首次实现了基于N-CF2H氨基酸的砌块（15）的合成，收率为32%。然而，对于具有与氮结合的二级碳的底物（即N-环己基、N-Boc/Bn哌啶），未能有效的进行反应。

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紧接着，作者对N-CF2H氨基甲酰基氟化物的后期衍生化进行了研究（Scheme 2）。N-CF2H氨基甲酰基氟化物在甲苯条件下可与不同的Grignard试剂反应，获得N-CF2H酰胺化合物16-18和33，收率为53-76%。N-CF2H氨基甲酰基氟化物在NaBH4/DCM/tAmOH条件下进行还原反应，获得N-CF2H甲酰胺化合物19（收率为57%）和20（收率为49%）。N-CF2H氨基甲酰基氟化物在DMAP/DIPEA/DCM条件下，可与不同的醇进行偶联反应，获得相应的N-CF2H氨基甲酸酯化合物21-24，收率为56-84%。N-CF2H氨基甲酰基氟化物在THF条件下与硫醇钠（sodium thiolate）反应，获得相应的N-CF2H硫代氨基甲酸酯化合物25（收率为59%）和26（收率为85%）。N-CF2H氨基甲酰基氟化物在Ni(cod)2/dtbbpy/Zn条件下与TMS取代的炔烃进行偶联反应，获得相应的N-CF2H炔酰胺化合物27（收率为54%）和28（收率为31%）。N-CF2H氨基甲酰基氟化物在DMAP/DIPEA/DCM条件下可与不同胺的盐酸盐进行反应，获得相应的N-CF2H脲化合物29-32，收率为75-95%。

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随后，作者对N-CF2H羰基化合物的物理性质及其衍生化进行研究（Scheme 3）。首先，通过可变温度19F-NMR研究表明，N-CF2H衍生物位于相应的N-Me和N-CF3类似物之间，但就酰胺旋转异构体的聚结点和IR羰基拉伸频率而言，总体上与N-Me酰胺更相似（Scheme 3A）。logP值的初步计算结果表明，N-CF2H酰胺33的亲脂性低于相应的N-CF3类似物，并远高于N-Me类似物的亲脂性。其次，作者对N-CF2H羰基化合物进行了后期衍生化（Scheme 3B）。N-CF2H氨基甲酸酯与TMS-乙炔在Pd(PPh3)2Cl2/PPh3/CuI/Et3N条件下进行偶联反应，可以84%的收率得到化合物34。N-CF2H脲与2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷在Pd(OAc)2 /PtBu3/Cs2CO3条件下进行偶联反应，可以90%的收率得到化合物35。N-CF2H炔酰胺在PPh3/AcOH/PhMe条件下进行氧化还原异构化反应，可以77%的收率得到共轭二烯化合物36。N-CF2H炔酰胺在[AuI(MeCN)(JohnPhos)][SbF6]/DCE条件下进行环化反应，可以80%的收率得到喹诺酮化合物37。此外，N-CF2H骨架在氧化（m-CPBA）和还原条件（H2，Pd/C）均可兼容。

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总结

德国亚琛工业大学Franziska Schoenebeck课题组首次报道了一种高效合成N-CF2H酰胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、甲酰胺及其衍生物的方法。该合成策略依赖于N-CF2H氨基甲酰氟化物的初始合成和直接衍生化，其可通过硫代甲酰胺的脱硫-氟化与羰基化相结合来获得。N-CF2H骨架对许多合成的下游衍生化具有高度的稳健性，而对旋转和亲脂性质的初步研究也将N-CF2H羰基化合物置于N-Me和N-CF3羰基化合物之间。

文献详情：

Filip G. Zivkovic, Gina Wycich, Linhao Liu, Franziska Schoenebeck*. Access to N‑Difluoromethyl Amides, (Thio)Carbamates, Ureas, and Formamides. J. Am. Chem. Soc.2024, https://doi.org/10.1021/jacs.3c13711

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