江苏
近日，东南大学附属中大医院袁勇贵、张学丽团队与中国药科大学郝海平、郑啸团队共同在Cell Host & Microbe杂志在线发表了题为A Gpr35 tuned gut microbe-brain metabolic axis regulates depressive-like behavior的研究论文。该研究通过小鼠体内外实验及临床验证，报道了肠道上皮细胞Gpr35 通过调节微生物色氨酸代谢信号在抑郁样行为调控中发挥关键作用，同时发现细菌代谢物吲哚-3-甲醛通过恢复伏隔核神经可塑性发挥抗抑郁作用。中国药科大学硕士研究生成泠莎、吴浩千及博士研究生蔡晓莹、张尤颖是本论文的共同第一作者。
据了解，抑郁症是一种全球性神经精神障碍，影响超过3.5亿人，其原因涉及遗传和环境等复杂因素的互作。抑郁症患者通常伴有躯体症状，特别是胃肠功能障碍。过去十年中，研究广泛报道抑郁症患者和动物模型中存在肠道微生物失调，且研究证明了其与抑郁、焦虑、社交障碍等行为发生发展的因果联系。然而，目前肠道微生态失衡及其通过肠-脑轴的信号传递机制仍不清晰，如何基于宿主-菌群互作研究干预肠脑轴功能异常进而发现抑郁症的防治策略仍有待突破。
G蛋白偶联受体35（Gpr35）是一种主要表达在肠道表达的孤儿受体。尽管流行病学研究主要将Gpr35变异与炎症性肠病的风险联系在一起，但早期有研究表明在自闭症和智力障碍患者中Gpr35的拷贝数发生了变化。研究团队通过对小鼠进行不可预测的压力刺激，发现Gpr35基因在压力下在回肠和结肠中表达显著下降；该现象同样存在于慢性社交挫败应激小鼠中。作者通过基因工程手段确证Gpr35缺陷小鼠在行为测试中表现出抑郁样行为，包括焦虑、绝望和社交回避。进一步通过在肠道上皮或迷走神经元上特异性删除Gpr35，确证了肠上皮Gpr35在抑郁样行为调控中的重要作用。脑部生化指标分析表明Gpr35缺陷影响了神经可塑性，导致伏隔阂等脑区树突棘密度下降和突触传递相关基因的表达异常。
为了探索肠道Gpr35突变影响脑与行为异常的机制，作者借助于非靶向与靶向代谢组学分析进一步发现，Gpr35缺陷导致肠脑轴层面微生物色氨酸代谢的紊乱，主要特征为吲哚甲醛（IAld）的减少和吲哚-3-乳酸（ILA）的增多。进一步的微生物组学分析表明，Gpr35缺陷导致肠道微生物群的改变，可能与肠上皮细胞中杯状细胞分化减少相关。通过粪菌移植和共饲养实验，作者进一步证实了肠道微生物对Gpr35缺陷小鼠行为异常的直接调控。作者通过前期建立的时空分析策略筛选发现菌种Parasutterella excrementihominis、Parabacteroides distasonis和Clostridium scindens在Gpr35缺陷小鼠中显著变化，进一步通过单菌定植实验证明Parabacteroides distasonis可诱导IAld与ILA的代谢失衡并直接调控抑郁样行为。
作者进一步通过补充IAld和ILA，发现其分别改善和加重了小鼠抑郁症状。此外，口服IAld显著改善了肠上皮Gpr35缺陷小鼠的抑郁和焦虑样行为。为了探索神经元调控的机制，作者通过转录组测序分析了微生物代谢物高分布且与行为调控密切关联的大脑区域，在伏隔核（NAc）中，IAld治疗影响了与突触传递和神经可塑性相关的基因，并恢复了神经活性配体-受体相互作用功能。这些发现与野生型和Gpr35缺陷小鼠的RNA测序结果一致。另外，IAld的促进效应也在体外细胞培养中得到了验证，显示了其依赖于AhR信号对神经元生长和再生发挥促进作用。最后，研究在临床抑郁患者中发现，与健康人群相比，患者血清中IAld水平降低，同时在粪便中Parabacteroides distasonis升高，这进一步支持了在小鼠模型中观察到的Gpr35缺陷导致的微生物代谢紊乱与抑郁症之间的关联。
综上所述，这项研究首次揭示了Gpr35在调控肠道微生物、神经可塑性和抑郁样行为中的重要作用，该研究从肠脑轴代谢信号传递角度为抑郁症的遗传风险机制提供了新发现，并发现具有潜在治疗价值的微生物活性代谢物。（编辑王倩 编审程守勤）
原文链接：https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(23)00504-8
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