生死悬一线，形态显关键——记一例TTP患者的成功救治

作者 | 蒙青青（柳州市妇幼保健院）

指导老师 | 杨峥、黄春妮（广西医科大学第一附属医院）

前 言

血小板在正常生理止血过程中起重要作用，当外周血小板数低于正常参考范围下限（PLT<100×109/L）时，我们称之为血小板减少症。临床上血小板减少患者较常见，引起血小板减少的原因较为多样，其中TTP（血栓性血小板减少性紫癜）尤为凶险，由于起病急骤，未及时治疗时死亡率可高达90%，因此若能及早发现并进行救治，可以极大地提高医院诊治效率，挽救患者生命。

接下来，我们一起来感受一把TTP的“关键时刻”。

案例经过

患者，男，48岁。

主诉：反复发热3月余，乏力、心悸、胸闷1月余。

主要病史：贫血面容，因反复发热3月余，乏力、心悸、胸闷1月余入院，并出现黄染、腹胀、排尿困难、双手不自主抖动。门诊拟“贫血”收入科。

既往史：数月前出现全身散在红斑、团块皮疹，皮肤瘙痒，伴腰背疼痛，后出现全身浮肿，四肢瘙痒时自感瘙痒处骨痛。

查体：1、皮肤黏膜：黄染，全身皮肤散在暗褐色陈旧性皮疹，无新发皮疹。2、眼：双侧眼睑苍白，双侧巩膜轻度黄染。3、四肢：双下肢轻度凹陷性水肿。

初步诊断：1.贫血(查因)；2.肝功能不全；3.肾功能不全；4.高血压病(？)；5.高脂血症

根据以上病史及初步诊断，先后完善患者血常规、凝血功能、肝功、肾功、心肌酶、尿常规及骨髓形态学等实验室检查。

1. 血常规

图1 血常规结果

分析：

1. HB和RBC减少，符合贫血。

2. PLT减少，怀疑：血小板减少症？（ITP？TTP？HUS？...）血小板聚集？

3. WBC增高：感染？

血小板减低，从PLT直方图来看，该患者PLT 74×109/L的结果并不可靠，触发复检规则，涂片镜检如下：

图2 血常规涂片镜检结果

分析：

RBC：大小不等，易见靶形、盔形、球形、大红细胞及红细胞碎片等，其中红细胞碎片约占8%。

怀疑：微血管病性溶血性贫血？

图3 血常规涂片镜检结果

分析：

PLT：血小板明显减少，约3-5个/油镜视野，散在分布，可见大血小板。

而微血管病性溶血性贫血+血小板明显减少，怀疑：HUS？TTP？Evans综合征？…

从该患者的血常规仪器结果和涂片结果来看，我们就已经发现了端倪。除了首发的贫血，还存在血小板减少的问题，尤其是外周血涂片中可看到大量的红细胞碎片（>8%），我们由此可做出猜想：微血管病性溶血性贫血？

那么，到底什么是微血管病性溶血性贫血？我们先来学习一下。

微血管病性溶血性贫血是一种严重的血栓性微血管病，以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性减少，以及微血栓形成造成器官损害为特征。

国内诊断标准：

(1)临床表现：①伴有不同程度的皮肤、黏膜出血；②溶血多可突然加重而出现发热、黄疸和贫血。

(2)实验室检查：①外周血涂片出现较多碎裂红细胞(＞3%)；②血浆游离血红蛋白常可超过50mg/L；③血小板计数明显减少；④外周血可出现有核红细胞和多染红细胞，骨髓红细胞系统增生明显活跃；⑤网织红细胞常增多；⑥间接胆红素增高；⑦结合珠蛋白降低；⑧血红蛋白尿；⑨慢性病例可有含铁血黄素尿。

据临床表现2项再加实验室检查中第1项和其他各项中任何2项即可诊断。

临床上所见的各种可伴有本症的疾病，主要有

1. HUS：溶血性尿毒症综合征

2. Evans综合征：自身免疫性溶血性贫血伴血小板减少

3. HELLP综合征：妊高症的一种严重并发症

4. TTP：血栓性血小板减少性紫癜

该案例为男性患者，可直接排除HELLP综合征。如果不深挖，兴许这个报告就仅仅停留在贫血的问题上了。由此可见，血常规复检对于发现问题是多么的重要。

让我们继续往下看......

2. 凝血功能

图4 凝血功能结果

分析：

DD、FDP：升高。怀疑：生理性？感染？血栓？高凝？纤溶亢进？......

3. 生化检测

图5 生化检查结果

分析:

肝功：胆红素升高，黄疸？加之贫血，提示微血管病性溶血性贫血？

肾功：尿素、肌酐、尿酸升高，提示肾脏损伤。

心肌酶：LDH、α-HBDH升高，提示微血管病性溶血性贫血？

而微血管病性溶血性贫血、发热和肾脏损伤是TTP五联症里的典型表现，ITP患者并无此表现，此时可排除ITP。难道是TTP？

4. 尿常规

图6 尿查规结果

分析：尿蛋白（+2）：进一步提示肾脏损害。

5. 骨髓形态学检查

图7 骨髓检查结果

（图A为瑞氏染色×100；图B、C、D为瑞氏染色×1000；图E为铁染色×1000；图F为中性粒细胞碱性磷酸酶染色×1000。）

图8 骨髓检查结果

分析：骨髓结果提示异常，而巨核系异常对于诊断TTP尤为重要。越来越接近真相了。TTP？

6. Coombs试验

图9 Coombs试验检查结果

分析：Coombs试验结果阴性，可排除Evans综合征。

综合以上结果，怀疑TTP可能性大。为了进一步检查确认，随后提示临床医生加开ADAMTS13活性测定。结果如下：

7. ADAMTS13活性测定

图10 ADAMTS13活性测定结果

分析：血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性减低，是诊断TTP的重要指标，具有预测TTP复发的预后价值。而HUS患者ADAMTS13活性正常，此时可排除HUS。

根据《血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国指南（2022年版）》：

1. 血浆ADAMTS13活性＜10%正常混合血浆活性，即可诊断TTP；

2. 血浆ADAMTS13活性＞20%者可基本排除TTP；

3. 血浆ADAMTS13活性10%～20%并不能完全排除TTP，需根据临床判断及密切随访。

该患者ADAMTS13活性为11.8%，处于10%～20%范围内的低值临界值状态，可能与患者的疾病进展程度或者检测误差相关，并不能完全排除TTP。

综合以上实验室检查及临床表现，包括血小板减低、微血管病性溶血性贫血、发热、肾脏损害等，我们已经可以得出结论：该患者基本可以确诊TTP。

果不其然，随后临床修正诊断：

图11 临床第一次修正诊断结果

临床治疗

注射用甲泼尼龙琥珀酸钠500mg/d1-7+利妥昔单抗500mg/d1、d4、d8、d11治疗原发病，补充叶酸及维生素B12、护胃、护肝、水化、补液、调控血压、碱化尿液、补充人血白蛋白、利尿、改善肾功能，申请输注新鲜冰冻血浆。

该案例中，患者初次就诊的主要原因并非是因为血小板减少而来就诊，临床医生下的初步诊断也并未涉及血小板方面的疾病，我们通过入院问诊往往不能一下就能抓住要点，很容易耽误病情。

该患者入院时已表现出发热，入院检查后，发现该患者血小板减少、微血管病性溶血性贫血以及肾脏损害，符合“五联征”中的四项，加之血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)活性测定提示ADAMTS13活性减低，才能大胆诊断TTP。

值得注意，后续追踪，临床医师查房后指示，患者反复出现神经精神症状，考虑原发病引起，与微血栓发生的程度有关。可以说，该患者是个典型的TTP患者。

该患者从入院到发现TTP，仅仅用了不到3天的时间。早期的发现和及时治疗，为挽救患者生命争取到了最宝贵的时间。

知识拓展

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）:以广泛微血管血栓形成和血小板减少为病理特征，其发病机制是血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)质的缺陷或量的缺乏，使ADAMTS13无法正常降解大分子的血管性血友病因子（vWF）多聚体，后者可与血小板结合，促进血小板的黏附和聚集，增加血小板在血管内的滞留，在体内形成广泛的微血栓。

根据ADAMTS13缺乏机制不同，TTP分为遗传性TTP（cTTP）和免疫性TTP（iTTP）。

cTTP系ADAMTS13基因突变导致血浆ADAMTS13活性缺乏，常在感染、炎症或妊娠等促发因素下发病；iTTP系因患者体内产生抗ADAMTS13自身抗体，抑制ADAMTS13活性或与ADAMTS13结合形成抗原抗体复合物而加速ADAMTS13在体内清除。iTTP多无明确原因（即原发性），也可能继发于感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植等。

iTTP是最常见的临床类型，约占TTP总例数的95%；cTTP较为少见，仅占总例数的5%，但在儿童和孕妇患者中cTTP却占到25%˜50%。

临床特征：常表现为三联征：血小板减少、微血管病性溶血性贫血及神经系统症状。晚期或危重者可表现五联症：三联征+肾脏损害、发热。

诊断标准：

1. 主要依据

①微血管病性溶血性贫血；②血小板减少；

1. 次要依据：

① 神经精神症状；②发热：体温高于38.3℃；③肾脏损害。

主要依据加上任何一项次要依据即可考虑诊断本病。

实验室辅助检查

1. ADAMTS13活性减低或缺乏，是诊断TTP的“金标准”。

2. 组织病理学检查无特异性，阴性不能除外诊断。典型的TTP患者特征性的病理变化为微循环中的小动脉及毛细血管中有玻璃样、嗜酸性过碘酸（PAS）阳性的物质堵塞管腔。

3. 凝血功能：PT、APTT及FIB基本正常，D-二聚体、纤维蛋白降解产物、凝血酶-抗凝血酶复合物可轻度升高。

4. Coombs试验阴性。

5. 其他：血浆vWF升高，可见vWF多聚体，抗血小板抗体、vWF裂解蛋白酶抗体阳性等。

临床上确诊TTP后应尽早进行治疗处理，常见治疗措施包括如下：

1. 血浆置换：首选。可清除血液中ADAMTS13抑制物或IgG抗体及其他致病因素、补充缺乏的ADAMTS13而发挥作用。主要适用于iTTP患者的治疗。

2. 糖皮质激素：常用药物为甲泼尼龙、地塞米松和泼尼松，可减轻炎症反应、保护器官功能、抑制自身抗体产生。主要适用于iTTP患者的治疗。

3. 血小板输注：可能会增加微血栓形成和器官损伤。应在血浆置换后，如出现危及生命的重要器官出血时可考虑输注血小板。

4. 抗血小板药物：可选用潘生丁或阿司匹林，可一定程度减少iTTP患者的复发。

5. 利妥昔单抗：可有效恢复血浆ADAMTS13活性。主要适用于iTTP患者的治疗。

6. 卡普赛珠单抗：阻断vWF A1区与血小板糖蛋白GPⅠb结合作用，阻止血小板-vWF相互作用并防止小动脉和毛细血管内微血栓形成，减少终末器官损害。

7. 其他免疫抑制剂：如环孢素A、硼替佐米，阻止ADAMTS13自身抗体产生发挥治疗作用。主要适用于对利妥昔单抗无效或复发的iTTP患者的治疗。

8. 大剂量静脉免疫球蛋白：仅适用于难治性或多次TTP复发患者。

9. 预防性血浆输注：适用于cTTP患者的预防性治疗。

10. 重组人ADAMTS13：适用于cTTP患者的预防性治疗。

11. 乙酰半胱氨酸：可减少多肽链之间的二硫键连接降低vWF多聚化程度，减少组织氧化损伤。

12. 支持治疗：本病累及多个器官，需要及时动态评估各器官功能，给予相应的支持治疗，保护器官功能。

此外，临床上涉及到血小板减少的常见疾病，除了TTP，还需与ITP、HUS、DIC、PNH、Evans综合征、HEELP综合征等疾病相鉴别。

TTP的鉴别诊断

注意：

1. ITP：至少2次化验血小板计数减少，红细胞形态无异常，无肝脾肿大，无微血管溶血性贫血，骨髓形态学检查可见巨核系增生伴成熟障碍，进一步检查可有血小板自身抗体阳性。

2. HUS：主要见于婴儿和儿童，表现为微血管病性溶血性贫血、急性肾功能不全、血小板减少、外周血涂片有异形红细胞及红细胞碎片，可伴恶心、呕吐、腹泻、食欲缺乏，HUS患者肾脏损伤较TTP更严重，但HUS患者ADAMTS13活性正常。

3. DIC：严重或多发性出血，表现为重度凝血功能异常、微循环障碍或休克，抗凝治疗有效。

4. Evans综合征：可并发于系统性红斑狼疮，同时具备自身免疫性溶血性贫血和原发性免疫性血小板减少性紫癜的特点，一般无神经精神改变和肾功能损害，Coombs试验阳性，ADAMTS13活性正常。

5. HELLP综合征：以溶血、血小板减少和肝酶升高为主要临床特点，可伴有肾功能损害，多与妊娠高血压相关。

总 结

不识庐山真面目，只缘身在此山中。作为一名检验工作人员，在日常检验工作中，我们千万不能被表象的症状带偏而忽略了真正的关键问题，要学会透过现象看本质，结合临床，见微知著，打破固有思维，提升临床思维，提高专业理论基础，为临床医生提供更加准确的诊断依据，避免漏诊和误诊，为患者生命负责。

专家点评

广西医科大学第一附属医院副主任技师：杨峥

形态学检查是临床检验中不可或缺的重要环节。众所周知，在外周血越早发现异常早幼粒细胞，就可以为APL患者带来更多的生存机会，TTP亦是如此。TTP是一种以微血管病性溶血性贫血和血小板减少性紫癜为特征的临床综合征，其起病较急，疾病进展较快，若不及时进行治疗，患者死亡率较高。如果外周血中发现血小板减少合并大量红细胞碎片，应结合现有其他实验室检查缜密分析，及时询问病情、与临床沟通并提示加开必要的检测项目，避免漏诊误诊。作为一名优秀的检验工作人员，在日常检验工作中，我们千万不能被表象的指标蒙蔽而忽略了真正的关键问题，要学会透过现象看本质，结合临床指征，见微知著，打破固有思维，提升临床思维，提高专业理论基础，为临床提供更加准确的诊断依据，为患者生命负责。

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼