外斐氏试验阴性的恙虫病病例分析

作者 | 钟翠雯 韩吉雪

单位 | 广州中医药大学顺德医院（佛山市顺德区中医院）

前 言

恙虫病，是一种由恙虫病东方体感染引起的，经恙螨幼虫叮咬传播的自然疫源性疾病。恙虫病的潜伏期通常为6 ~ 21 d，临床症状包括剧烈头痛、高热、斑丘疹、焦痂、淋巴结肿大等。

恙虫病可引起多种并发症，如肝脾肿大、局灶性或弥漫性心肌炎、间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、脑膜脑炎、急性肾衰竭、弥散性血管内凝血等[1]。

案例经过

患者女性，73岁，因乳腺癌手术后靶向、化疗于7.11日入院。

2023.7.11入院时无发热恶寒，完善相关检查：血常规，肝功能、凝血均为正常，当天予靶向治疗，过程顺利。

2023.7.12靶向治疗第二天开始发热，无咳嗽咳痰不适，新冠检测阴性，予退热对症治疗后体温可降，12日夜间至13日早上均无发热，遂于13日予白蛋白结合紫杉醇化疗。化疗后当天下午开始发热，最高体温39°C，退热治疗后可降至正常，但发热反复。

完善相关检查：PCT:0.35ng/mL，甲乙流病毒抗原检测：阴性，血常规：WBC 3.01×109/L,HB 98g/L,PLT 105×109/L,白细胞低，医生考虑为化疗后骨髓抑制，予升白治疗，患者反复发热，降钙素原高，不排除合并感染，予头孢呋辛预防感染治疗。

2023.7.18患者自7.13日开始反复发热，中高热、伴疲乏、无畏寒、寒战、无鼻塞、流涕、无咳嗽、咳痰、无气促、无腹痛、双肺呼吸音清、未闻及明显干湿啰音，腹软、无压痛，辅助检查：血细胞三系减少，PCT升高，胸部CT未见明显渗出。完善相关检查均无异常。

2023.7.21反复发热身上出现多处皮疹，但考虑患者过往化疗后会有皮疹出现，请皮肤科协助会诊，予（1）氯雷他定片10mgqnpo、（2）依皮斯汀胶囊10mgbidpo、（3）醋酸泼尼松片30mgqdpo并考虑到抗感染方案不佳，病情复杂，随时有病情变化可能，加用万古霉素。

2023.7.22患者全血细胞减少并逐渐加重，反复发热出现气促全身皮疹，行骨髓穿刺。骨髓检查发现噬血现象（图1-图3），并完善其他检查，检查结果显示外周血两系减少（图4），低蛋白血症（图5），铁蛋白升高（图6），肝功能异常（图7），怀疑发生噬血细胞综合征，加急外送mNGS。

图1

图2

图3

图4

图5

图6

图7

2023.7.23发热、体温波动38.5-39°C气促进行性加重，双下肢轻度浮肿，头面部可见多发皮疹，考虑患者呼吸急促，心衰合并肺功能不全，予以糖皮质激素控制局部炎症反应，加强液体管理，控制出入量，抗心衰治疗。

2023.7.24当天NGS结果回报显示：恙虫病东方体。根据目前结果考虑恙虫病继发噬血细胞综合征，予抗恙虫病治疗，口服多西环素0.1bid口服治疗，继续控制感染、维持电解质平衡，抗心衰、化痰、平喘治疗。

2023.7.25患者无发热，气促症状明显缓解，下肢水肿消退，患者肝功能损害，加强护肝治疗，继续维持多西环素治疗。

2023.7.31患者一般情况稳定，无发热，无气促，无胸闷，复查各项指标良好。

2023.8.1患者状态良好，出院。

案例分析

该病例为一例外斐氏试验阴性，且无特征性焦痂并继发了噬血综合征的恙虫病。患者为肿瘤术后化疗患者，且发热出现在化疗后，因此医生起初怀疑发热为化疗引起，同时完善了感染指标的检查均无发异常。

患者分别在19号、24号进行两次外斐氏试验，结果均为阴性，医生多次检查其阴道、腋窝等全身部位均未发现特征性焦痂。21号开始出现皮疹，但患者过往化疗后也会出现皮疹，因此没有引起医生的注意。

患者因反复发热，PCT、IL6升高，医生考虑到感染的可能，积极完善感染检查后均无发现病原体，考虑到宏基因测序费用昂贵，患者状态除了发热基础状态良好，想通过经验用药控制感染，直到22号患者突然出现心衰、肝功能损害、肺功能不全、骨髓检查发现噬血细胞，结合检查：外周血两系降低，低纤维蛋白原血症，血清铁蛋白明显升高，考虑可能继发噬血综合征，随时有生命危险，医生加急送检mNGS及完善其他检测，最后及时找出病原体为恙虫东方体，经对症治疗后、患者情况好转出院。回头追问患者感染史，患者反馈入院前两天在自家花园采摘过龙眼,估计是摘龙眼时不慎被蜱虫叮咬所感染。

噬血细胞综合征（HPS）,又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH)，是一类由免疫异常导致的炎症反应综合征，由于NK细胞、细胞毒性T淋巴细胞清除障碍，造成单核巨噬细胞过度增值，产生大量细胞因子，形成细胞因子风暴。HLH不是一种独立的疾病，而是一种继发于多种基础疾病、所有年龄段，可危及生命的临床综合征，主要症状为持续高热、肝脾肿大和血细胞减少，可引发多器官功能衰竭而死亡[2]。

HLH可分为原发性HLH和继发性HLH。

原发性HLH：一种常染色体或性染色体隐性遗传病,多发于幼年,由于基因缺陷引起。目前已知的明确与HLH相关的基因有12种。

继发性HLH：继发于自身免疫疾病（如巨噬细胞活化综合征）、恶性肿瘤（如恶性淋巴瘤）和各种细菌、真菌、病毒、原虫感染等疾病，其中最常见于EB病毒的感染。

诊断标准：国际组织细胞协会于2004年修订，符合以下两条标准中任何一条时可以诊断HLH[3]。

（1）分子诊断符合HLH

（2）符合以下8条指标中的5条：

1、发热：体温＞38.5℃，持续＞7天；

2、脾大；

3、血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白＜90g/L，血小板＜100×109/L，中性粒细胞＜1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；

4、高三酰甘油症和或低纤维蛋白原血症：空腹三酰甘油＞3 mmol/L（即265mg/dl），纤维蛋白原＜1.5g/L；

5、在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；

6、血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500μg/L；

7、NK细胞活性降低或缺如；

8、SCD25（可溶性白细胞介素-2受体）＞2400 U/mL。

除了上述的8项表现外，以下的临床表现和检查结果也可作为诊断HLH的依据：脑膜刺激症，淋巴结肿大，黄疸，皮疹，水肿，转氨酶异常，低蛋白血症，低钠血症，VLDL升高、HDL降低。

噬血综合征可引起多种并发症，如：弥漫性血管内凝血、肝功能衰竭、呼吸功能衰竭、心功能衰竭、多器官功能衰竭、败血病、感染性休克等，若治疗不当，患者往往因为病情急剧进展导致死亡。

总 结

恙虫病东方体是恙虫病的病原体，具有多形性，以短杆状或球杆状为常见。多成对排列，菌体大小（0.5~0.8）μm×（1.2~3.0）μm。革兰染色阴性。恙螨是恙虫病东方体的寄生宿主、储存宿主和传播媒介。人若被恙螨叮咬后感染，临床表现为高热、剧烈头痛、可出现耳聋，在叮咬处可出现特征性焦痂。

实验室检查包括：

1、血清学检验：外斐氏试验、间接免疫荧光抗体、酶联免疫吸附试验、胶体金免疫层析试验；

2、分子生物学检测；

3、病原体分离培养；

4、宏基因组测序。

我国恙虫病感染的实验室诊断仍面临很多问题。在恙虫病流行地区，还缺乏快速、敏感的检测诊断试剂，大多数临床实验室唯一的检测方法是外斐氏试验，但随着东方体基因的改变，该方法学灵敏度、特异性也逐渐将低[4-5]，经常导致漏诊。

临床上，医生只能根据发热、特征性焦痂、皮疹等临床表现来诊断。由于该病早期临床表现不典型，症状跟其他急性发热性疾病相似，往往因为经验不足导致误诊和漏诊。如果一旦漏诊误诊，很可能造成患者并发多脏器衰竭，甚至死亡。

笔者所在珠江三角洲属于恙虫病流行地区，可我院近几年恙虫病检出率几乎为零。同时咨询过周边同等三甲及广州其他上级三甲医院、第三方外送机构、当地疾控，均没找到其他检测恙虫病方法，通过供应商提供的一款胶体金免疫层析法的试剂分别检测该患者19号和24号血清，均为阳性。

假如当时能有其他方法尽快帮助患者确认病原菌并及时用药，可能就不会继发噬血综合征且合并多发脏器衰竭。幸好紧急加做了mNGS找到病原菌，及时对症用药，康复出院，否则后果不堪设想。

因此笔者认为恙虫病流行地区医院应该开展其他精准和快速检测方法配合外斐氏试验，有条件的实验室同时结合多重PCR方法以及宏基因组高通量测序等新技术，进一步提升恙虫病感染早期的临床诊断能力。

通过此病例笔者也在努力寻找其他适合本实验室的方法联合外斐氏试验，提高本院的恙虫病的诊疗水平、减低外斐氏阴性或者无特征性焦痂恙虫病患者的漏诊率。这对于恙虫病早期干预治疗、指导临床医生及时使用有效抗生素治疗和预防并发症具有非常重要的意义。

参考文献:

[1]中国医药生物技术协会生物诊断技术分会,中国微生物学会人兽共患病病原学专业委员会.恙虫病实验室检测规范专家共识[J].中国医药生物技术, 2023, 18(1): 87-93.

[2]Janka, Gritta E and Kai Lehmberg. “Hemophagocytic lymphohistiocytosis: pathogenesis and treatment.” Hematology. American Society of Hematology. Education Program 2013 (2013): 605-611 .

[3]Henter Jan-Inge, Horne Annacarin, Aricó Maurizio, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis.[J] .Pediatr Blood Cancer, 2007, 48: 124-31.

[4]王畅,谢宝辉,刘俊涛.外斐氏反应诊断恙虫病的临床不足分析[J].岭南急诊医学杂志, 2015(2): 149-150,151.

[5] Kala D, Gupta S, Nagraik Ret al.Diagnosis of scrub typhus: recent advancements and challenges[J]. 3 Biotech, 2020, 10(9): 396-396.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼