FSHW | 毛蕊花糖苷通过调节肝脏甘油磷脂代谢起到抗动脉粥样硬化的作用

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Introduction

随着人们生活水平的提高，过量摄入不饱和脂肪酸、碳酸饮料以及吸烟、饮酒等不健康的生活习惯导致人体内脂质代谢失调，而血脂的异常增加了动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的风险。目前，临床中常使用他汀类药物进行动脉粥样硬化的治疗，但作为需要长期服药的慢性疾病，其带来的肌痛、肌炎的不良反应及诱发2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）的风险成为该类药物亟需解决的问题。

据美国农业部统计，2019年全球橄榄油产量为320万吨。虽然食品工业为人类社会的发展带来了巨大的效益，但在橄榄加工过程中由三相萃取所产生的大量橄榄加工废水（olive mill wastewater，OMW）也带来了诸多环境问题。已有研究发现，OMW中富含毛蕊花糖苷等多酚类化学成分，如何将这一食品资源宝库高效地再利用是减少食品废料和废物利用的重要挑战。毛蕊花糖苷是由苯乙醇、咖啡酸和α-鼠李糖基-β-吡喃葡萄糖组成的苯乙醇糖苷类成分，其广泛分布于列当科、玄参科、木兰科和唇形科等多种药用植物中。毛蕊花糖苷在抗肿瘤、抗抑郁、神经保护、抗炎和抗氧化方面具有积极的作用，此外近期有研究发现富含毛蕊花糖苷的肉苁蓉总苷在由饮食/链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中具有降血糖和降血脂作用，而其中的毛蕊花糖苷是否能产生类似的药效学作用尚不清楚。

在本文中，研究人员使用高脂饮食诱导建立了ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化模型，通过给药干预评估了毛蕊花糖苷抑制肝脏脂质沉积和减轻动脉粥样硬化作用。此外，基于非靶向脂质组学对毛蕊花糖苷的降脂作用进行了初步探讨。

Results and discussion

毛蕊花糖苷抑制动脉粥样硬化的发展

经过16周的高脂饮食，模型组相比空白组主动脉斑块面积、厚度显著增加（P<0.01），同时血浆中TC、TG、LDL-C的水平显著升高。在第4周开始进行给药干预，毛蕊花糖苷高剂量可以将斑块面积从模型组的(29.97±3.71)%显著降低至(17.53±1.67)%（P<0.001），斑块厚度则从(16.74±1.28)%显著降至(10.84±1.23)%（P<0.001）。此外，经过12周不同剂量的治疗，与模型组相比，毛蕊花糖苷给药可使TC和TG显著降低，同时中剂量、高剂量毛蕊花糖苷使LDL-C显著降低，而给药组的HDL-C无明显变化（图1）。

图1 毛蕊花糖苷减轻动脉粥样硬化的发展

毛蕊花糖苷减轻肝脏脂质沉积

肝脏H&E染色结果显示，给药组的脂滴明显减少，肝细胞肿胀缓解，炎性浸润减轻。此外，与对照组相比，模型组血浆中AST、ALT和LDH含量显著升高，表明肝脏有严重的炎性损伤，给药组可以将其调节回正常水平（图2）。

图2 毛蕊花糖苷对肝脏脂质沉积及肝损伤的影响

毛蕊花糖苷对肝脏脂代谢的调节

通过肝脏脂质组分析，发现相较于空白组，模型组有504个脂质发生上调，440个脂质发生下调，包括甘油磷脂（GPs）、脂肪酰（FAs）、鞘脂（SPs）、甘油酯（GLs）、糖脂（SLs）和甾醇（STs），毛蕊花糖苷中、高剂量给药分别可使其中40个、166个差异脂质水平调归（图3）。

图3 差异脂质筛选结果

将筛选出的差异脂质做进一步的富集分析，显示毛蕊花糖苷所影响的差异脂质主要集中在甘油磷脂代谢通路中。基于此，将脂质组结果进行归一化并对各脂质类别进行相对含量变化分析，发现毛蕊花糖苷可显著调节肝脏心磷脂（CL）、醚连磷脂酰胆碱（ether PC）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、磷脂酰胆碱（PC）和氧化磷脂酰胆碱（OxPC）等代谢异常，使其恢复到正常水平（图4）。

图4通路富集分析

毛蕊花糖苷对甘油磷脂代谢相关蛋白的影响

LCAT、PLA2和LPCAT是甘油磷脂代谢中的重要酶，参与多种磷脂的生物合成与代谢。ELISA结果（图5）表明，模型组的PLA2显著降低，而毛蕊花糖苷高剂量可将其调节回正常水平。虽然模型组LCAT水平与对照组未见明显差异，但毛蕊花糖苷给药可使其显著增加。此外给药组中LPCAT3的显著降低表明毛蕊花糖苷对其具有抑制作用。以上结果与脂质组结果一致。

图5 甘油磷脂代谢相关蛋白的水平变化

Conclusion

本研究为毛蕊花糖苷在高脂饮食诱导的ApoE-/-小鼠中的抗动脉粥样硬化作用提供了依据（图6）。同时非靶向脂质组学分析表明，毛蕊花糖苷通过调节肝脏中的甘油磷脂代谢发挥减少脂质沉积的作用。此外，LCAT、PLA2和LPCAT3的测定初步验证了脂质组学结果。本研究为毛蕊花糖苷提供了更广阔的应用前景，并为从食品工业副产品和药用植物中寻找潜在的抗动脉粥样硬化前体药物提供了理论基础。

图6 毛蕊花糖苷通过调节肝脏甘油磷脂代谢起到抗动脉粥样硬化的作用

作者简介

第一作者

雷鹏，男，天津中医药大学硕士。主要研究方向为中药药效物质基础研究。

通信作者

姜苗苗，天津中医药大学研究员、博士生导师。主要研究方向为中药药效物质基础研究。针对中药成分复杂、物质基础不明确的科学问题，通过以多组学整合分析策略为突破，构建了系列化学、代谢表型研究方法和技术，为阐明参与调控代谢通路和靶标的中药有效成分提供了研究思路和方法。以第一作者或通讯作者发表学术论文60余篇，申请专利12 项，获授权6 项。主持国家自然科学基金面上项目和青年基金项目、天津市自然基金重点项目和面上项目等10 项国家级和省部级课题，参与多项国家973、国家重点研发计划课题。获得省部级科技进步奖3 项，入选天津市创新人才推进计划中青年领军人才和优秀青年科技人才。

Verbascoside exerts an anti-atherosclerotic effect by regulating liver glycerophospholipid metabolism

Peng Leia,1, Jialin Lüa,1, Tie Yaoa, Peng Zhanga, Xin Chaia, Yuefei Wanga, Miaomiao Jianga,b,*

a State Key Laboratory of Component-based Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

b Key Laboratory of Pharmacology of Traditional Chinese Medicine Formulae, Ministry of Education, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

*Corresponding author.

Abstract

Verbascoside, abundant in olive mill wastewater, is a phenylethanolic glycoside with a wide range of pharmacological activities. Atherosclerosis (AS) is a common metabolic disease and abnormal lipid metabolism in liver is inseparable from its formation and development. In this study, the anti-atherosclerotic effect of verbascoside was evaluated by establishing an atherosclerosis model based on western diet feeding of apolipoprotein E-deficient mice for 16 weeks. After 12 weeks of administration during the feeding period, the levels of total cholesterol (TC), triglyceride (TG), low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in the plasma of mice were significantly decreased, the formation of arterial plaques was delayed, and the levels of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and lactate dehydrogenase (LDH) in plasma were alleviated, showing the hepatoprotective effect. In addition, based on untargeted lipidomic analysis, verbascoside stabilized glycerophospholipid metabolism, modulated lipid metabolism disorders and reduced lipid deposition in the liver to achieve the therapeutic efficacy against atherosclerosis by regulating cardiolipin (CL), ether-linked phosphatidylcholine (ether-PC), lysophophatidylcholine (LPC), phosphatidylcholine (PC), oxidized phosphatidylcholine (OxPC), oxidized phosphatidylethanolamine (OxPE), triacylglycerol (TG), sphingomyelin (SM) back to normal levels.

Reference:

LEI P, LÜ J L, YAO T, et al. Verbascoside exerts an anti-atherosclerotic effect by regulating liver glycerophospholipid metabolism[J]. Food Science and Human Wellness, 2023, 12(6): 2314-2323. DOI:10.1016/j.fshw.2023.03.035.

文章编译内容由作者提供

编辑：王佳红；责任编辑：张睿梅

封面图片来源：图虫创意