Mol Cell：杨运桂团队发现新型m5C阅读蛋白，并揭示其在白血病中的作用

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

RNA修饰在真核细胞的调控中非常重要。在迄今为止已知的170种不同的RNA修饰中，大约80%是甲基化修饰，其中m6A是高等真核生物mRNA上最丰富的修饰，与人类病理有实质性联系。而另一种修饰——m5C，也被发现广泛存在于各种RNA上，包括tRNA、rRNA、ncRNA和mRNA。

mRNA上的m5C修饰引起了越来越多的关注，并已确定了几种m5C调节因子——m5C甲基转移酶（书写器）NSUN2、NSUN6，以及去甲基化酶（擦除器）TET2、ALKBH1。迄今为止，已知的m5C的阅读器有ALYREF、YBX1、YBX2、YTHDF2、RAD52和FMRP。mRNA的m5C修饰通过阅读器蛋白参与了多种生物过程和多种疾病。例如，YBX1识别并维持其靶标m5C标记的mRNA的稳定性，从而在人膀胱尿路上皮癌的发病机制中介导了癌基因的激活。但其他细胞蛋白是否也能够识别并结合m5C尚不清楚。m5C阅读器蛋白的发现，将有助于阐明影响m5C修饰RNA命运和功能的机制。

2023年12月7日，比利时布鲁道尔自由大学François Fuks和中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）杨运桂等人在Molecular Cell期刊发表了题为：SRSF2 plays an unexpected role as reader of m5C on mRNA, linking epitranscriptomics to cancer的研究论文。

该研究发现，SRSF2是m5C的一种新的阅读器，白血病中常见的基因突变SRSF2P95H，损害了其阅读m5C标记的mRNA的能力，显著降低了其与白血病细胞中关键的白血病相关转录本的结合，从而参与白血病的发生。

总的来说，这项研究将表观转录组学（Epitranscriptomics）与一个常见的白血病相关基因突变联系起来，不仅为理解白血病的发生打开了一扇新门，还为血液恶性肿瘤开辟了潜在的治疗途径。

SR蛋白，是一类富含丝氨酸/精氨酸的蛋白质，它们是RNA剪接的核心调节因子，该蛋白家族包括12个成员——SRSF1-12。其中SRSF2作为剪接因子，结合外显子剪接增强子基序，促进组成性和选择性剪接。

SRSF2对于造血系统的功能完整性至关重要，其突变会改变参与癌症发生的广泛基因的RNA剪接谱。SRSF2突变发生在约15%的急性髓系白血病（AML）患者中，20%-30%的骨髓增生异常综合征（MDS）患者中，以及47%的慢性粒单核细胞白血病（CMML）患者中。SRSF2杂合突变经常发生在其基因的第95位，最常见的突变是脯氨酸到组氨酸的突变，即SRSF2P95H。尽管已有这些重要发现，但白血病中SRSF2P95H突变导致的结合偏好改变和剪接异常的机制仍然不清楚。

在这项最新研究中，研究团队确定了SRSF2是m5C的一种新的阅读器，白血病中经常发生SRSF2基因突变，其突变改变了识别RNA中m5C的能力，从而抑制了其调节mRNA的功能。这一发现揭示了白血病发生的一种潜在因素。

具体来说，研究团队意外地发现，SRSF2表现出与m5C修饰的RNA的优先直接结合。通过绘制海拉细胞中SRSF2 RNA结合谱和m5C甲基化谱的转录组，揭示了NSUN2缺失时m5C水平、RNA结合和剪接的变化。值得注意的是，白血病中常见的SRSF2P95H突变降低了SRSF2与mRNA m5C的结合亲和力。在白血病细胞中，SRSF2P95H突变导致其与许多白血病相关转录本的结合减少，并导致全局RNA剪接模式的改变，类似于NSUN2缺失时看到的那些。

此外，通过对慢性粒单核细胞白血病（CMML）患者的RNA m5C修饰景观分析，研究团队发现低NSUN2表达水平的患者总体上m5C水平降低。低NSUN2表达水平与SRSF2P95H与和急性髓系白血病（AML）患者不良预后之间存在关联。

总的来说，这项研究将表观转录组学（Epitranscriptomics）与一个常见的白血病相关基因突变联系起来，不仅为理解白血病的发生打开了一扇新门，还为血液恶性肿瘤开辟了潜在的治疗途径。

研究团队表示，虽然从SRSF2P95H突变到白血病的路径仍有待完全阐明，但这项工作表明，SRSF2作为m5C阅读器的功能损伤可能导致白血病进展。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.11.003