CDS 2023精彩速递 | 中国首个SGLT2i真实世界安全性研究DONATE最新结果公布

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中华医学会糖尿病学分会 （CDS） 第二十五次全国学术会议于2023年11月22~25日在湖北省武汉市盛大召开，会议期间，北京医院·国家老年医学中心郭立新教授分享了其担任首席研究者的DONATE研究及事后分析最新结果。结果显示，以达格列净或达格列净联合二甲双胍为基础的降糖方案在中国2型糖尿病患者中均具有良好的安全性。该研究首次为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂提供了充分的中国真实世界大型研究证据，同时为临床医生更恰当地使用SGLT2i提供了更多的用药参考。本文整理研究精要，与读者共享。

DONATE研究简介

DONATE研究[1]是一项多中心、单臂、前瞻性、非干预性研究，在中国88家研究中心 （二级或三级医院） 招募的T2DM受试者中开展试验，入组患者至少接受过一剂达格列净治疗并随访至24周或至停药后7天，以评估达格列净的安全性。研究的主要终点为不良事件 （AE） 和严重不良事件 （SAE） 的发生率，尤其是特殊关注的不良事件 (AESI) ，包括低血糖、尿路感染、生殖道感染。探索性终点包括代谢参数的绝对变化和发生其他AESI发生率 （包括血容量不足血电解质异常、多尿、肾功能损害、糖尿病酮症酸中毒、肝功能损害和血尿） 。

DONATE研究是首个探索SGLT2i达格列净在中国T2DM患者中安全性的大型真实世界研究。目前，DONATE研究结果及亚组分析数据先后在国际会议美国糖尿病协会 （ADA） 、欧洲糖尿病研究协会 （EASD） 年会上亮相[2-4]，并已被《国家标准化代谢性疾病管理中心 （MMC） 代谢病管理指南第二版》[5]和《钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病专家共识》摘录及引用[6]，其核心结果已于今年6月正式在BMC Medicine杂志 （影响因子IF：11.15） 发表[1]，是迄今为止中国内分泌领域药物重点监测研究发表分数最高的研究，充分体现以SGLT2i为基础的降糖方案重要性，及该研究的权威性和指导意义。

DONATE研究首次证实SGLT2i在中国真实诊疗实践中的安全性——达格列净在中国T2DM患者中安全性与耐受性良好

在11月24日CDS会议期间，郭立新教授在“SGLT2抑制剂”专题会上正式分享了DONATE研究结果[1]。研究共计2990例受试者接受过至少一剂达格列净给药，并纳入到安全性分析集。患者年龄平均52.6岁，男性占比65.8%，平均糖化血红蛋白 （HbA1c） 为9.07%，空腹血糖 （FPG） 为10.22mmol/L，平均体重和体重指数 （BMI） 分别为76.09kg和27.06kg/m2，平均病程为8.53年。达格列净的平均治疗时间为209.1天。

AE发生率低，且大多数为轻度：24周的随访期间，在2990例接受达格列净治疗的患者中，1059例 （35.4%） 患者出现至少1次AE，186例 （6.2%） 出现SAE，141例 （4.7%） 因AE终止治疗，发生率在数值上低于既往Ⅱb/Ⅲ期研究[7,8]。最常见的AE是上呼吸道感染 （3.6%） 、尿路感染 （2.1%） 和便秘 （1.4%） ，且大多数为轻度；最常见的SAE是糖尿病控制不良 （0.7%） 、其次是糖尿病酮症和肺炎，发生率均仅为0.3%。

AESI发生率低：最常见的AESI是尿路感染、生殖道感染和低血糖，但发生率较低，分别为2.3%、1.3%和1.1%，其他AESI （包括血容量不足、血液电解质异常、多尿、肾损害、糖尿病酮症酸中毒、肝损害和血尿） 的发生率相对更低，均低于1%，其中血液电解质异常的发生率为0%。

改善代谢指标：接受达格列净治疗至少达90天的受试者被纳入到代谢性分析集（MAS）。结果显示，在第24周，HbA1c、FPG及餐后2h血糖（2h-PPG）较基线分别下降1.318%、1.826mmol/L和5.466mmol/L。此外，体重、BMI和血压在第24周时相对于基线均有不同程度下降。

DONATE研究事后分析：为达格列净联合二甲双胍在中国T2DM患者中使用的安全性提供了真实世界证据

同日，在“论文交流：糖尿病临床诊断与治疗”环节，DONATE研究事后分析[9]以口头发言的形式重磅公布，该分析旨在评价达格列净联合二甲双胍在真实诊疗环境下中国T2DM患者中的安全性。

达格列净和二甲双胍为国内外指南推荐的“双一线”联合治疗方案，此次研究结果显示，有2165例患者采用基于达格列净和二甲双胍 （联合或不联合其他药物 ）的方案，占DONATE研究安全分析集总数 （N=2990） 的72.4%。其中有780例 （36.0%） 患者出现至少一次AE，129例 （6.0%） 出现SAE，96例 （4.4%） 因AE终止治疗；最常见的AESI为尿路感染 （2.3%） 、生殖道感染 （1.5%） 和低血糖 （1.1%） ，发生率均较低 （<5%） ，且无患者出现糖尿病酮症酸中毒 （DKA） 。以上安全性数据与DONATE研究总人群相似 （图1） 。

图1. 达格列净联合二甲双胍的安全性数据与总人群相似，安全性良好，无患者出现DKA

*联合或不联合其他降糖药；#因果关系评估为“是”的AE定义为 ADR；ADR：药物相关不良事件；GTI：生殖道感染；UTI：尿路感染

达格列净联合二甲双胍是最常见的二联方案，安全性良好

此次结果显示，基于达格列净的二联方案中，联合二甲双胍最为常见 （n=322） 。该组中AE、SAE及因AE终止治疗的发生率分别为26.7%、2.5%及1.9%，数值上均低于DONATE研究总人群；尿路感染 （1.2%） 、生殖道感染 （0.6%） 及低血糖 （0.3%） 的发生率亦低于本研究总人群，其他AESI发生率与总人群相似。相较于其他常见二联方案，包括联合胰岛素或联合二肽基肽酶Ⅳ抑制剂，达格列净联合二甲双胍组各安全性数据亦均处于较低水平 （图2） 。

图2. 达格列净+二甲双胍二联方案的安全性良好

达格列净+二甲双胍二联方案改善T2DM患者多种代谢指标

纳入代谢分析集的患者24周时的代谢指标 （包括血糖、血压、体重、腹围和血脂） 数值较基线均有所改善：平均HbA 1c 下降0.93%、平均FPG下降1.59mmol/L、平均收缩压下降5.5mmHg、平均舒张压下降1.3mmHg、平均体重下降1.42kg、平均腹围缩小1.5cm、平均总胆固醇下降0.29mmol/L；24周时的血糖达标率 （HbA1c<7%） 为56.5%。

基于达格列净和二甲双胍的三联方案安全性良好

基于达格列净和二甲双胍的三联方案中，较常用的第三药为胰岛素 （n=241） 、DPP-4i （n=160） 、α-糖苷酶抑制剂 （n=138） 及磺脲类 （n=127） 。各组出现至少一项AE的患者比例为30.4%~39.4%，安全性与本研究总人群相似 （图3） 。

图3. 基于达格列净+二甲双胍的三联方案的安全性良好

总结

DONATE研究是首个评估达格列净在中国真实临床实践中T2DM患者使用安全性的最大非干预性研究，能够反映中国各个地区、不同诊疗条件下的治疗情况。截止DONATE研究之前，评估达格列净在中国T2DM患者中的安全性大规模研究仍缺乏，因此DONATE研究结果的发布填补了这一空白。此次DONATE研究结果解读之声再次在CDS年会响起，以期中国临床医生对达格列净降糖方案的安全性有更深入、更全面的认识和见解。

总结而言，该研究为以达格列净为基础的治疗方案在中国T2DM患者中的安全性提供了真实世界证据，同时其无论作为达格列净与二甲双胍二联方案使用或与其他降糖药合用均具有良好的安全性。这些证据将帮助临床医生更恰当的使用SGLT2i，进一步做好糖尿病患者的综合管理。

专家简介

郭立新 教授

北京医院·国家老年医学中心

• 二级教授、主任医师、博士研究生导师

• 中华医学会糖尿病学分会候任主任委员

• 中国医师协会内分泌代谢科分会副会长

• 北京医师协会内分泌分会会长

• 北京医学会常务理事

• 北京医学会糖尿病学分会前任主任委员

• 全国“五一劳动奖章”荣获者

• 享受国务院政府特殊津贴

注：低血糖是指有典型临床症状伴有或不伴有血糖≤3.9 mmol/L，或血糖≤3.9 mmol/L不伴有症状。

T2DM患者合并心肾风险或心肾疾病，SGLT2i和二甲双胍是国内外权威指南中推荐的初始联合治疗之一。2023 AACE指南推荐二甲双胍为一线降糖治疗药物；2023 ADA指南提出针对T2DM心肾风险管理均明确将SGLT2i作为口服治疗的一线选择。

参考文献：

[1]Guo L, Wang J, Li L, Yuan L, Chen S, Wang H, Li T, Qi L, Yang H. A multicentre, prospective, non-interventional study evaluating the safety of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes in routine clinical practice in China (DONATE). BMC Med. 2023 Jun 14; 21(1): 212. doi: 10.1186/s12916-023-02906-7.[2]Lixin Guo, et al, Safety of Dapagliflozin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus in China: Results from the DONATE Study. 2022 ADA scientific sessions 877-P.
[3]https://www.easd.org/virtualmeeting/home.html#!resources/real-world-safety-of-dapagliflozin-in-elderly-patients-with-type-2-diabetes-in-china-post-hoc-analysis-of-the-donate-study.Oral Presentation # 547. 2022.9.23
[4]https://eppro02.ativ.me/src/EventPilot/php/express/web/planner.php?id=ADA23
[5]代谢中心学术委员会.国家标准化代谢性疾病管理中心（MMC）代谢病管理指南第二版.
[6]《钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病专家共识》专家组.国际内分泌代谢杂志. 2023 ; 43 (5):437-448.
[7]Pandey J,et al. Expert Opin Ther Pat. 2019; 29(5): 369-384.
[8] Wenying Yang, et al. J Diabetes. 2017; 9(8): 787-799.
[9]郭立新，等.DONATE研究事后分析：达格列净联合二甲双胍在中国2型糖尿病患者中的真实世界安全性.CDS第25次全国学术会议，编号OR-103.

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